Immunoglobulines intraveineuses pour le traitement des patients Covid-19 : un essai clinique

Les virus émergents et ré-émergents constituent une menace importante pour la santé publique mondiale. Depuis la fin de 2019, les autorités chinoises ont signalé un groupe de cas de pneumonie humaine dans la ville de Wuhan, en Chine, et la maladie a été désignée comme maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Ces cas présentaient des symptômes tels que fièvre, dyspnée et ont été diagnostiqués comme une pneumonie virale. Les résultats du séquençage du génome entier montrent que l'agent causal est un nouveau coronavirus, initialement nommé 2019-nCoV par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Plus tard, le Comité international sur la taxonomie des virus (ICTV) désigne officiellement le virus comme SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), bien que de nombreux virologues soutiennent que le HCoV-19 est plus approprié. Au 24 février 2020, 79 331 cas confirmés en laboratoire avaient été signalés à l'OMS dans le monde, dont 77 262 cas en Chine, dont 2 595 décès. En outre, vingt-neuf autres pays ont confirmé des cas importés d'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui soulève de grandes préoccupations de santé publique dans le monde. Le SRAS-CoV-2 représente le septième coronavirus connu pour provoquer une maladie humaine. Les coronavirus (CoV) sont un groupe de virus de grande taille et enveloppés avec des génomes d'ARN simple brin de sens positif. Les CoV humains précédemment identifiés qui causent des maladies humaines comprennent le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) . L'infection par le SRAS-CoV et le MERS-CoV peut entraîner une maladie potentiellement mortelle et avoir un potentiel pandémique. En 2002-2003, le SRAS-CoV est initialement apparu en Chine et s'est rapidement propagé à d'autres parties du monde, provoquant > 8 000 infections et environ 800 décès dans le monde. En 2012, le MERS-CoV a d'abord été identifié au Moyen-Orient, puis s'est propagé à d'autres pays. En novembre 2019, un total de 2 494 cas de MERS avec 858 décès liés ont été enregistrés dans 27 pays du monde. Notamment, de nouveaux cas de MERS-CoV infectant l'homme sont encore signalés récemment. Le SRAS-CoV et le MERS-CoV sont des agents pathogènes zoonotiques d'origine animale. Des enquêtes détaillées indiquent que le SRAS-CoV est transmis des civettes aux humains et le MERS-CoV des dromadaires aux humains. La source du SARS-CoV-2 est cependant toujours à l'étude, mais liée à un marché d'animaux mouillés. Il n'y a pas de traitement antiviral spécifique recommandé pour le COVID-19, et aucun vaccin n'est actuellement disponible. Le traitement est symptomatique et l'oxygénothérapie représente la principale intervention thérapeutique chez les patients atteints d'une infection grave. La ventilation mécanique peut être nécessaire en cas d'insuffisance respiratoire réfractaire à l'oxygénothérapie alors qu'un soutien hémodynamique est indispensable à la prise en charge du choc septique. Bien qu'aucun traitement antiviral n'ait été approuvé, plusieurs approches ont été proposées telles que le lopinavir/ritonavir (400/100 mg toutes les 12 heures), la chloroquine (500 mg toutes les 12 heures) et l'hydroxychloroquine (200 mg toutes les 12 heures). L'interféron alpha (par exemple, 5 millions d'unités par inhalation d'aérosol deux fois par jour) est également utilisé. Des études précliniques ont suggéré que le remdesivir (GS5734) - un inhibiteur de l'ARN polymérase ayant une activité in vitro contre plusieurs virus à ARN, dont Ebola - pourrait être efficace à la fois pour la prophylaxie et le traitement des infections à HCoV. Ce médicament a été testé positivement dans un modèle macaque rhésus d'infection par le MERS-CoV. Une dose de 200 ml de plasma convalescent (CP) provenant de donneurs récemment récupérés avec des titres d'anticorps neutralisants supérieurs à 1: 640 a été transfusée aux patients en complément des soins de soutien maximaux et des agents antiviraux. Malgré l'absence d'essais cliniques achevés, la FDA a accordé cette autorisation temporaire dans le cadre de son exemption Investigational New Drug Candidates (eINDS), à la lumière de l'étendue et de la nature de la menace actuelle pour la santé publique que représente le COVID-19. Un certain nombre d'essais précliniques et cliniques autour de l'utilisation du plasma de patients qui se sont rétablis sont cependant en cours, et il existe des signes prometteurs que le plasma convalescent pourrait effectivement être efficace contre le SRAS-CoV-2.

Outre le plasma de convalescence, des concentrés d'immunoglobulines à petite échelle préparés à partir de collections de plasma de convalescence offrent une puissance et une consistance plus élevées que les unités individuelles. La faisabilité de la production à grande échelle de concentrés d'immunoglobulines spécifiques aux maladies peut être envisagée à plus long terme, en fonction de l'évolution de l'épidémie, de l'accès à un grand nombre de collections de plasma appropriées et de l'infrastructure disponible pour la fabrication de ces produits sous GMP.

• Le plasma convalescent peut être utilisé pour la thérapie sérique, mais il présente d'autres limites, notamment :

• Plasma séparé pour groupes sanguins séparés : En cas de plasma, il semble difficile d'organiser les groupes sanguins requis séparément pour la thérapie sérique, tandis que les immunoglobulines peuvent être injectées au hasard à des individus de groupes sanguins différents.
• Réactogénicité des maladies sériques et des protéines sanguines : seuls 18 % du plasma constituent les immunoglobulines nécessaires à l'immunisation passive. Les portions restantes contiennent des protéines qui constituent une menace de réactogénicité pour la sécurité des patients.
• Volume de dose : En cas de thérapie au plasma, 200 à 300 ml de plasma sont nécessaires pour un seul patient, en fonction du nombre de patients récupérés disponibles. Alors que dans le cas des immunoglobulines utilisées dans la thérapie virale, il ne faut que 3 à 5 ml par jour.
• Risque de contamination microbienne : Comme la plupart des portions de plasma contiennent des protéines, les protéines sont plus sujettes au risque de contamination. Il est difficile de manipuler le sérum pour maintenir sa stérilité alors que les immunoglobulines sont beaucoup moins sujettes aux problèmes de stérilité.
• Puissance : Les immunoglobulines concentrées sont beaucoup plus puissantes car elles montrent une réponse ciblée. En cas de plasma, les fractions protéiques posent une réponse retardée.
• Population ciblée : La thérapie plasmatique est soumise spécialement aux patients modérés à sévères, tandis que tous les individus affectés peuvent bénéficier d'un traitement par immunoglobulines car la dose d'immunoglobulines peut être contrôlée.