Intravenösa immunglobuliner för behandling av Covid-19-patienter: en klinisk prövning

Nya och återkommande virus är ett betydande hot mot den globala folkhälsan. Sedan slutet av 2019 har kinesiska myndigheter rapporterat ett kluster av mänskliga lunginflammationsfall i staden Wuhan, Kina och sjukdomen betecknades som coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19). Dessa fall visade symtom som feber, dyspné och diagnostiserades som viral lunginflammation. Resultat från sekvensering av hela genomet visar att orsaksmedlet är ett nytt coronavirus, som ursprungligen fick namnet 2019-nCoV av Världshälsoorganisationen (WHO). Senare utser International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) officiellt viruset som SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), även om många virologer hävdar att HCoV-19 är mer lämpligt. Den 24 februari 2020 har 79 331 laboratoriebekräftade fall rapporterats till WHO globalt, med 77 262 fall i Kina, inklusive 2 595 dödsfall. Dessutom har tjugonio andra länder bekräftat importerade fall av SARS-CoV-2-infektion, vilket väcker stora folkhälsoproblem världen över. SARS-CoV-2 representerar det sjunde coronaviruset som är känt för att orsaka sjukdomar hos människor. Coronaviruses (CoVs) är en grupp av stora och höljesvirus med positiv känsla, enkelsträngade RNA-genom. Tidigare identifierade mänskliga CoVs som orsakar mänskliga sjukdomar inkluderar allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus (SARS-CoV) och Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). SARS-CoV- och MERS-CoV-infektion kan resultera i livshotande sjukdomar och har pandemipotential. Under 2002-2003 uppstod SARS-CoV initialt i Kina och spred sig snabbt till andra delar av världen, vilket orsakade > 8 000 infektioner och cirka 800 relaterade dödsfall över hela världen. 2012 identifierades MERS-CoV först i Mellanöstern och spreds sedan till andra länder. I november 2019 har totalt 2 494 MERS-fall med 858 relaterade dödsfall registrerats i 27 länder globalt. Nya fall av MERS-CoV-infekterande människor rapporteras fortfarande nyligen. Både SARS-CoV och MERS-CoV är zoonotiska patogener som kommer från djur. Detaljerade undersökningar tyder på att SARS-CoV överförs från civetkatter till människor och MERS-CoV från dromedarkameler till människor. Källan till SARS-CoV-2 är dock fortfarande under utredning, men kopplad till en marknad för våta djur. Det finns ingen specifik antiviral behandling som rekommenderas för COVID-19, och inget vaccin finns för närvarande tillgängligt. Behandlingen är symtomatisk, och syrgasbehandling är den största behandlingsinterventionen för patienter med svår infektion. Mekanisk ventilation kan vara nödvändig i fall av andningssvikt som är motståndskraftig mot syrgasbehandling, medan hemodynamiskt stöd är avgörande för att hantera septisk chock. Även om inga antivirala behandlingar har godkänts, har flera metoder föreslagits såsom lopinavir/ritonavir (400/100 mg var 12:e timme), klorokin (500 mg var 12:e timme) och hydroxiklorokin (200 mg var 12:e timme). Alfa-interferon (t.ex. 5 miljoner enheter genom aerosolinandning två gånger per dag) används också. Prekliniska studier antydde att remdesivir (GS5734) - en hämmare av RNA-polymeras med in vitro-aktivitet mot flera RNA-virus, inklusive ebola - kan vara effektivt för både profylax och terapi av HCoVs-infektioner. Detta läkemedel testades positivt i en rhesusmakakmodell av MERS-CoV-infektion. En dos av 200 ml konvalescent plasma (CP) härledd från nyligen återvunna donatorer med neutraliserande antikroppstitrar över 1:640 transfunderades till patienterna som ett tillägg till maximal stödbehandling och antivirala medel. Trots bristen på genomförda kliniska prövningar har FDA beviljat detta tillfälliga godkännande under dess undantag för Investigational New Drug Applicants (eINDS), i ljuset av omfattningen och arten av det nuvarande hot mot folkhälsan som covid-19 utgör. Ett antal prekliniska och kliniska prövningar kring användning av plasma från patienter som har tillfrisknat pågår dock, och det finns några lovande tecken på att konvalescent plasma verkligen kan vara effektiv mot SARS-CoV-2.

Förutom konvalescent plasma ger småskaliga koncentrat av immunglobuliner framställda från konvalescenta plasmasamlingar högre styrka och större konsistens än enskilda enheter. Möjligheten att producera storskaliga sjukdomsspecifika immunoglobulinkoncentrat kan övervägas på längre sikt, baserat på epidemins förlopp, tillgång till ett stort antal lämpliga plasmasamlingar och den tillgängliga infrastrukturen för att tillverka sådana produkter under GMP.

• Konvalescent plasma kan användas för serumterapi men det har ytterligare begränsningar som inkluderar:

• Separat plasma för separata blodgrupper: När det gäller plasma verkar det svårt att ordna de nödvändiga blodgrupperna separat för serumbehandling, medan immunglobuliner kan injiceras slumpmässigt till individer av olika blodgrupper.
• Serumsjuka och blodproteinreaktogenitet: Endast 18 % av plasman utgör immunglobuliner som krävs för passiv immunisering. Återstående portioner innehåller proteiner som utgör ett reaktogenicitetshot mot patientsäkerheten.
• Dosvolym: Vid plasmaterapi krävs 200-300 ml plasma för enstaka patient, beroende på antalet tillgängliga återhämtade patienter. Medan i fallet med immunglobuliner som används i virusterapi kräver endast 3-5ml per dag.
• Risk för mikrobiell kontaminering: Eftersom större delen av plasman innehåller proteiner och proteiner är mer benägna att kontamineras. Det är svårt att hantera serumet för att behålla dess sterilitet medan immunglobuliner är mycket mindre benägna att få sterilitetsproblem.
• Styrka: Koncentrerade immunglobuliner är mycket mer potenta eftersom de visar riktade svar. När det gäller plasma, utgör proteinfraktioner ett försenat svar.
• Målgrupp: Plasmaterapi utsätts speciellt för måttliga till svåra patienter, medan alla drabbade individer kan dra nytta av immunglobulinterapi eftersom dosen av immunglobuliner kan kontrolleras.