Imunoglobulinas intravenosas para o tratamento de pacientes com Covid-19: um ensaio clínico

Vírus emergentes e reemergentes são uma ameaça significativa para a saúde pública global. Desde o final de 2019, as autoridades chinesas relataram um conjunto de casos de pneumonia humana na cidade de Wuhan, na China, e a doença foi designada como doença de coronavírus 2019 (COVID-19). Esses casos apresentaram sintomas como febre, dispnéia e foram diagnosticados como pneumonia viral. Os resultados completos do sequenciamento do genoma mostram que o agente causador é um novo coronavírus, inicialmente denominado 2019-nCoV pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Posteriormente, o Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV) designou oficialmente o vírus como SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), embora muitos virologistas argumentem que o HCoV-19 é mais apropriado. Até 24 de fevereiro de 2020, 79.331 casos confirmados em laboratório foram relatados à OMS em todo o mundo, com 77.262 casos na China, incluindo 2.595 mortes. Além disso, vinte e nove outros países confirmaram casos importados de infecção por SARS-CoV-2, levantando grandes preocupações de saúde pública em todo o mundo. O SARS-CoV-2 representa o sétimo coronavírus conhecido por causar doenças humanas. Os coronavírus (CoVs) são um grupo de vírus grandes e envelopados com genomas de RNA de cadeia simples de sentido positivo. Os CoVs humanos previamente identificados que causam doenças humanas incluem o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV). A infecção por SARS-CoV e MERS-CoV pode resultar em doenças com risco de vida e tem potencial pandêmico. Durante 2002-2003, o SARS-CoV surgiu inicialmente na China e rapidamente se espalhou para outras partes do mundo, causando mais de 8.000 infecções e aproximadamente 800 mortes relacionadas em todo o mundo. Em 2012, o MERS-CoV foi identificado pela primeira vez no Oriente Médio e depois se espalhou para outros países. Em novembro de 2019, um total de 2.494 casos de MERS com 858 mortes relacionadas foram registrados em 27 países em todo o mundo. Notavelmente, novos casos de MERS-CoV infectando humanos ainda estão sendo relatados recentemente. Tanto o SARS-CoV quanto o MERS-CoV são patógenos zoonóticos originários de animais. Investigações detalhadas indicam que o SARS-CoV é transmitido de gatos civetas para humanos e o MERS-CoV de camelos dromedários para humanos. A fonte do SARS-CoV-2, no entanto, ainda está sob investigação, mas ligada a um mercado de animais úmidos. Não há tratamento antiviral específico recomendado para COVID-19 e nenhuma vacina está disponível no momento. O tratamento é sintomático e a oxigenoterapia representa a principal intervenção terapêutica para pacientes com infecção grave. A ventilação mecânica pode ser necessária em casos de insuficiência respiratória refratária à oxigenoterapia, enquanto o suporte hemodinâmico é essencial para o manejo do choque séptico. Embora nenhum tratamento antiviral tenha sido aprovado, várias abordagens foram propostas, como lopinavir/ritonavir (400/100 mg a cada 12 horas), cloroquina (500 mg a cada 12 horas) e hidroxicloroquina (200 mg a cada 12 horas). Alfa-interferon (por exemplo, 5 milhões de unidades por inalação de aerossol duas vezes por dia) também é usado. Estudos pré-clínicos sugeriram que o remdesivir (GS5734) - um inibidor da RNA polimerase com atividade in vitro contra vários vírus de RNA, incluindo o Ebola - poderia ser eficaz tanto na profilaxia quanto na terapia de infecções por HCoVs. Este medicamento foi testado positivamente em um modelo de macaco rhesus de infecção por MERS-CoV. Uma dose de 200 mL de plasma convalescente (CP) derivado de doadores recentemente recuperados com títulos de anticorpos neutralizantes acima de 1:640 foi transfundida aos pacientes como um complemento ao tratamento de suporte máximo e agentes antivirais. Apesar da falta de ensaios clínicos concluídos, o FDA concedeu esta autorização temporária sob sua isenção Investigational New Drug Applicants (eINDS), à luz da extensão e natureza da atual ameaça à saúde pública que o COVID-19 representa. No entanto, vários ensaios pré-clínicos e clínicos sobre o uso de plasma de pacientes que se recuperaram estão em andamento, e há alguns sinais promissores de que o plasma convalescente pode realmente ser eficaz contra o SARS-CoV-2.

Além do plasma convalescente, concentrados de imunoglobulinas em pequena escala preparados a partir de coleções de plasma convalescente fornecem maior potência e maior consistência do que unidades individuais. A viabilidade da produção em larga escala de concentrados de imunoglobulinas específicas para doenças pode ser considerada a longo prazo, com base no curso da epidemia, no acesso a um grande número de coleções de plasma adequadas e na infraestrutura disponível para fabricar tais produtos sob GMP.

• O plasma convalescente pode ser usado para soroterapia, mas tem outras limitações que incluem:

• Plasma separado para grupos sanguíneos separados: No caso do plasma, parece difícil organizar os grupos sanguíneos necessários separadamente para soroterapia, enquanto as imunoglobulinas podem ser injetadas aleatoriamente em indivíduos de diferentes grupos sanguíneos.
• Doença do Soro e Reatogenicidade das Proteínas do Sangue: Apenas 18% do plasma constitui as imunoglobulinas necessárias para a imunização passiva. As porções restantes contêm proteínas que representam ameaça de reatogenicidade à segurança do paciente.
• Volume da dose: No caso de terapia com plasma, são necessários 200-300 ml de plasma para um único paciente, dependendo do número de pacientes recuperados disponíveis. Enquanto no caso de imunoglobulinas usadas na terapia de vírus requerem apenas 3-5ml por dia.
• Risco de contaminação microbiana: Como a maior parte do plasma contém proteínas e as proteínas são mais propensas ao risco de contaminação. É difícil manusear o soro para manter sua esterilidade, enquanto as imunoglobulinas são muito menos propensas a problemas de esterilidade.
• Potência: As imunoglobulinas concentradas são muito mais potentes, pois mostram uma resposta direcionada. No caso do plasma, as frações protéicas representam uma resposta retardada.
• População-alvo: A terapia com plasma é submetida especialmente a pacientes moderados a graves, enquanto todos os indivíduos afetados podem se beneficiar da terapia com imunoglobulina porque a dose de imunoglobulina pode ser controlada.