Inmunoglobulinas intravenosas para el tratamiento de pacientes con Covid-19: un ensayo clínico

Los virus emergentes y reemergentes son una amenaza importante para la salud pública mundial. Desde finales de 2019, las autoridades chinas informaron un grupo de casos de neumonía humana en la ciudad de Wuhan, China, y la enfermedad se designó como enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Estos casos presentaron síntomas como fiebre, disnea y fueron diagnosticados como neumonía viral. Los resultados de la secuenciación del genoma completo muestran que el agente causal es un nuevo coronavirus, que inicialmente fue denominado 2019-nCoV por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Posteriormente el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) designó oficialmente al virus como SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), aunque muchos virólogos sostienen que el HCoV-19 es más apropiado. Hasta el 24 de febrero de 2020, se habían notificado a la OMS 79 331 casos confirmados por laboratorio en todo el mundo, con 77 262 casos en China, incluidas 2595 muertes. Además, otros veintinueve países han confirmado casos importados de infección por SARS-CoV-2, lo que genera grandes preocupaciones de salud pública en todo el mundo. El SARS-CoV-2 representa el séptimo coronavirus que se sabe que causa enfermedades en humanos. Los coronavirus (CoV) son un grupo de virus grandes y envueltos con genomas de ARN monocatenario de sentido positivo. Los CoV humanos previamente identificados que causan enfermedades humanas incluyen el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). La infección por SARS-CoV y MERS-CoV puede provocar una enfermedad potencialmente mortal y tener potencial pandémico. Durante 2002-2003, el SARS-CoV surgió inicialmente en China y se propagó rápidamente a otras partes del mundo, causando más de 8000 infecciones y aproximadamente 800 muertes relacionadas en todo el mundo. En 2012, el MERS-CoV se identificó por primera vez en Oriente Medio y luego se propagó a otros países. Hasta noviembre de 2019, se han registrado un total de 2494 casos de MERS con 858 muertes relacionadas en 27 países de todo el mundo. En particular, recientemente se siguen informando nuevos casos de MERS-CoV que infectan a humanos. Tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV son patógenos zoonóticos que se originan en animales. Investigaciones detalladas indican que el SARS-CoV se transmite de los gatos de civeta a los humanos y el MERS-CoV de los dromedarios a los humanos. Sin embargo, la fuente del SARS-CoV-2 aún está bajo investigación, pero está vinculada a un mercado de animales húmedos. No existe un tratamiento antiviral específico recomendado para COVID-19, y actualmente no hay vacuna disponible. El tratamiento es sintomático y la oxigenoterapia representa la principal intervención de tratamiento para pacientes con infección grave. La ventilación mecánica puede ser necesaria en casos de insuficiencia respiratoria refractaria a la oxigenoterapia, mientras que el soporte hemodinámico es fundamental para el manejo del shock séptico. Aunque no se han aprobado tratamientos antivirales, se han propuesto varios enfoques, como lopinavir/ritonavir (400/100 mg cada 12 horas), cloroquina (500 mg cada 12 horas) e hidroxicloroquina (200 mg cada 12 horas). También se usa interferón alfa (p. ej., 5 millones de unidades por inhalación de aerosol dos veces al día). Los estudios preclínicos sugirieron que remdesivir (GS5734), un inhibidor de la ARN polimerasa con actividad in vitro contra múltiples virus de ARN, incluido el Ébola, podría ser eficaz tanto para la profilaxis como para la terapia de las infecciones por HCoV. Este fármaco se probó positivamente en un modelo de macaco rhesus de infección por MERS-CoV. Se transfundió a los pacientes una dosis de 200 ml de plasma convaleciente (CP) procedente de donantes recuperados recientemente con títulos de anticuerpos neutralizantes superiores a 1:640 como complemento de la atención de apoyo máxima y agentes antivirales. A pesar de la falta de ensayos clínicos completos, la FDA ha otorgado esta autorización temporal bajo su exención de Solicitantes de Nuevos Medicamentos en Investigación (eINDS), a la luz del alcance y la naturaleza de la amenaza actual para la salud pública que representa COVID-19. Sin embargo, se están realizando varios ensayos preclínicos y clínicos sobre el uso de plasma de pacientes que se han recuperado, y hay algunos signos prometedores de que el plasma convaleciente podría ser efectivo contra el SARS-CoV-2.

Aparte del plasma de convaleciente, los concentrados de inmunoglobulinas a pequeña escala preparados a partir de colecciones de plasma de convaleciente proporcionan mayor potencia y mayor consistencia que las unidades individuales. La viabilidad de la producción a gran escala de concentrados de inmunoglobulinas específicas para enfermedades puede considerarse a largo plazo, en función del curso de la epidemia, el acceso a un gran número de colecciones de plasma adecuadas y la infraestructura disponible para fabricar dichos productos según las BPF.

• El plasma convaleciente se puede usar para la terapia de suero, pero tiene limitaciones adicionales que incluyen:

• Plasma separado para grupos sanguíneos separados: en el caso del plasma, parece difícil organizar los grupos sanguíneos requeridos por separado para la terapia con suero, mientras que las inmunoglobulinas se pueden inyectar aleatoriamente a individuos de diferentes grupos sanguíneos.
• Reactogenicidad de las proteínas de la sangre y la enfermedad del suero: solo el 18% del plasma constituye las inmunoglobulinas necesarias para la inmunización pasiva. Las porciones restantes contienen proteínas que representan una amenaza de reactogenicidad para la seguridad del paciente.
• Volumen de dosis: en caso de terapia de plasma, se requieren 200-300 ml de plasma para un solo paciente que depende de la cantidad de pacientes recuperados disponibles. Mientras que en el caso de las inmunoglobulinas utilizadas en la terapia viral, solo se requieren 3-5 ml por día.
• Riesgo de contaminación microbiana: dado que la mayor parte del plasma contiene proteínas, las proteínas son más propensas al riesgo de contaminación. Es difícil manipular el suero para mantener su esterilidad, mientras que las inmunoglobulinas son mucho menos propensas a problemas de esterilidad.
• Potencia: las inmunoglobulinas concentradas son mucho más potentes ya que muestran una respuesta específica. En el caso del plasma, las fracciones de proteínas plantean una respuesta retardada.
• Población objetivo: la terapia con plasma está sujeta especialmente a pacientes moderados a graves, mientras que todas las personas afectadas pueden beneficiarse de la terapia con inmunoglobulina porque la dosis de inmunoglobulinas se puede controlar.