Intravenöse Immunglobuline zur Behandlung von Covid-19-Patienten: eine klinische Studie

Neu auftretende und wieder auftretende Viren sind eine erhebliche Bedrohung für die globale öffentliche Gesundheit. Seit Ende 2019 haben die chinesischen Behörden eine Häufung von Lungenentzündungsfällen beim Menschen in der Stadt Wuhan, China, gemeldet, und die Krankheit wurde als Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bezeichnet. Diese Fälle zeigten Symptome wie Fieber, Atemnot und wurden als virale Lungenentzündung diagnostiziert. Die Ergebnisse der Gesamtgenomsequenzierung zeigen, dass der Erreger ein neuartiges Coronavirus ist, das ursprünglich von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2019-nCoV genannt wurde. Später bezeichnet das International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) das Virus offiziell als SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), obwohl viele Virologen argumentieren, dass HCoV-19 angemessener ist. Bis zum 24. Februar 2020 wurden der WHO weltweit 79.331 im Labor bestätigte Fälle gemeldet, davon 77.262 Fälle in China, darunter 2.595 Todesfälle. Darüber hinaus haben neunundzwanzig weitere Länder importierte Fälle von SARS-CoV-2-Infektionen bestätigt, die weltweit große Bedenken hinsichtlich der öffentlichen Gesundheit aufwerfen. SARS-CoV-2 ist das siebte Coronavirus, von dem bekannt ist, dass es beim Menschen Krankheiten verursacht. Coronaviren (CoVs) sind eine Gruppe großer und umhüllter Viren mit einzelsträngigen RNA-Genomen mit positivem Sinn. Zu den zuvor identifizierten menschlichen CoVs, die Krankheiten beim Menschen verursachen, gehören das Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV) und das Coronavirus des respiratorischen Syndroms des Nahen Ostens (MERS-CoV). SARS-CoV- und MERS-CoV-Infektionen können zu lebensbedrohlichen Erkrankungen führen und haben pandemisches Potenzial. In den Jahren 2002-2003 trat SARS-CoV zunächst in China auf und breitete sich schnell in andere Teile der Welt aus und verursachte weltweit > 8.000 Infektionen und ungefähr 800 damit verbundene Todesfälle. Im Jahr 2012 wurde MERS-CoV erstmals im Nahen Osten identifiziert und dann auf andere Länder übertragen. Bis November 2019 wurden in 27 Ländern weltweit insgesamt 2.494 MERS-Fälle mit 858 Todesfällen registriert. Insbesondere werden in letzter Zeit immer noch neue Fälle von MERS-CoV gemeldet, die Menschen infizieren. Sowohl SARS-CoV als auch MERS-CoV sind Zoonoseerreger, die von Tieren stammen. Detaillierte Untersuchungen weisen darauf hin, dass SARS-CoV von Zibetkatzen auf Menschen und MERS-CoV von Dromedaren auf Menschen übertragen wird. Die Quelle von SARS-CoV-2 wird jedoch noch untersucht, ist jedoch mit einem Nasstiermarkt verbunden. Es gibt keine spezifische antivirale Behandlung, die für COVID-19 empfohlen wird, und derzeit ist kein Impfstoff verfügbar. Die Behandlung ist symptomatisch, und die Sauerstofftherapie stellt die wichtigste Behandlungsmaßnahme für Patienten mit schwerer Infektion dar. Eine mechanische Beatmung kann in Fällen von refraktärer Ateminsuffizienz gegenüber einer Sauerstofftherapie erforderlich sein, während eine hämodynamische Unterstützung für die Behandlung eines septischen Schocks unerlässlich ist. Obwohl keine antiviralen Behandlungen zugelassen sind, wurden mehrere Ansätze vorgeschlagen, wie Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg alle 12 Stunden), Chloroquin (500 mg alle 12 Stunden) und Hydroxychloroquin (200 mg alle 12 Stunden). Alpha-Interferon (z. B. 5 Millionen Einheiten durch Aerosolinhalation zweimal täglich) wird ebenfalls verwendet. Präklinische Studien deuteten darauf hin, dass Remdesivir (GS5734) – ein Inhibitor der RNA-Polymerase mit In-vitro-Aktivität gegen mehrere RNA-Viren, einschließlich Ebola – sowohl zur Prophylaxe als auch zur Therapie von HCoV-Infektionen wirksam sein könnte. Dieses Medikament wurde in einem Rhesus-Makaken-Modell einer MERS-CoV-Infektion positiv getestet. Eine Dosis von 200 ml Rekonvaleszentenplasma (CP) von kürzlich genesenen Spendern mit neutralisierenden Antikörpertitern über 1:640 wurde den Patienten zusätzlich zur maximalen unterstützenden Behandlung und antiviralen Mitteln transfundiert. Trotz eines Mangels an abgeschlossenen klinischen Studien hat die FDA angesichts des Ausmaßes und der Art der aktuellen Bedrohung der öffentlichen Gesundheit, die COVID-19 darstellt, diese vorübergehende Zulassung im Rahmen ihrer Exemption für Investigational New Drug Applicants (eINDS) erteilt. Eine Reihe vorklinischer und klinischer Studien zur Verwendung von Plasma von genesenen Patienten sind jedoch im Gange, und es gibt einige vielversprechende Anzeichen dafür, dass Rekonvaleszentenplasma tatsächlich gegen SARS-CoV-2 wirksam sein könnte.

Abgesehen von Rekonvaleszentenplasma bieten kleine Konzentrate von Immunglobulinen, die aus Rekonvaleszentenplasmasammlungen hergestellt wurden, eine höhere Wirksamkeit und größere Konsistenz als einzelne Einheiten. Die Machbarkeit der Produktion von krankheitsspezifischen Immunglobulinkonzentraten in großem Maßstab kann längerfristig in Betracht gezogen werden, basierend auf dem Verlauf der Epidemie, dem Zugang zu einer großen Anzahl geeigneter Plasmasammlungen und der verfügbaren Infrastruktur zur Herstellung solcher Produkte unter GMP.

• Rekonvaleszentenplasma kann für die Serumtherapie verwendet werden, weist jedoch weitere Einschränkungen auf, darunter:

• Separates Plasma für separate Blutgruppen: Im Falle von Plasma scheint es schwierig, die erforderlichen Blutgruppen für die Serumtherapie separat zusammenzustellen, während Immunglobuline willkürlich Individuen verschiedener Blutgruppen injiziert werden können.
• Serumkrankheit & Reaktogenität von Blutproteinen: Nur 18 % des Plasmas stellen Immunglobuline dar, die für eine passive Immunisierung benötigt werden. Die restlichen Portionen enthalten Proteine, die aufgrund ihrer Reaktogenität eine Gefahr für die Patientensicherheit darstellen.
• Dosisvolumen: Im Falle einer Plasmatherapie sind 200-300 ml Plasma für einen einzelnen Patienten erforderlich, abhängig von der Anzahl der verfügbaren genesenen Patienten. Während bei Immunglobulinen, die in der Virustherapie verwendet werden, nur 3-5 ml pro Tag erforderlich sind.
• Risiko einer mikrobiellen Kontamination: Da die meisten Plasmaanteile Proteine ​​enthalten, sind Proteine ​​anfälliger für Kontaminationsrisiken. Es ist schwierig, das Serum zu handhaben, um seine Sterilität aufrechtzuerhalten, während Immunglobuline weitaus weniger anfällig für Sterilitätsprobleme sind.
• Wirksamkeit: Konzentrierte Immunglobuline sind weitaus wirksamer, da sie eine gezielte Reaktion zeigen. Im Falle von Plasma stellen Proteinfraktionen eine verzögerte Reaktion dar.
• Zielpopulation: Die Plasmatherapie wird speziell mittelschweren bis schweren Patienten unterzogen, während alle betroffenen Personen von einer Immunglobulintherapie profitieren können, da die Immunglobulindosis kontrolliert werden kann.