Immunoglobuline endovenose per il trattamento dei pazienti Covid-19: uno studio clinico

I virus emergenti e riemergenti rappresentano una minaccia significativa per la salute pubblica globale. Dalla fine del 2019, le autorità cinesi hanno segnalato un gruppo di casi di polmonite umana nella città di Wuhan, in Cina, e la malattia è stata designata come malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Questi casi hanno mostrato sintomi come febbre, dispnea e sono stati diagnosticati come polmonite virale. I risultati del sequenziamento dell'intero genoma mostrano che l'agente eziologico è un nuovo coronavirus, inizialmente denominato 2019-nCoV dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Successivamente l'International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) designa ufficialmente il virus come SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), anche se molti virologi sostengono che HCoV-19 sia più appropriato. Al 24 febbraio 2020, 79.331 casi confermati in laboratorio sono stati segnalati all'OMS a livello globale, con 77.262 casi in Cina, inclusi 2.595 decessi. Inoltre, altri ventinove paesi hanno confermato casi importati di infezione da SARS-CoV-2, sollevando grandi preoccupazioni per la salute pubblica in tutto il mondo. SARS-CoV-2 rappresenta il settimo coronavirus noto per causare malattie umane. I coronavirus (CoV) sono un gruppo di virus grandi e avvolti con genomi di RNA a filamento singolo a senso positivo. I CoV umani precedentemente identificati che causano malattie umane includono il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) e il coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV). L'infezione da SARS-CoV e MERS-CoV può provocare malattie potenzialmente letali e avere un potenziale pandemico. Durante il 2002-2003, SARS-CoV è emerso inizialmente in Cina e si è rapidamente diffuso in altre parti del mondo, causando > 8.000 infezioni e circa 800 decessi correlati in tutto il mondo. Nel 2012, MERS-CoV è stato identificato per la prima volta in Medio Oriente e poi diffuso in altri paesi. A novembre 2019, sono stati registrati un totale di 2.494 casi di MERS con 858 decessi correlati in 27 paesi a livello globale. In particolare, di recente vengono ancora segnalati nuovi casi di infezione da MERS-CoV nell'uomo. Sia SARS-CoV che MERS-CoV sono agenti patogeni zoonotici originati da animali. Indagini dettagliate indicano che il SARS-CoV viene trasmesso dai gatti zibetto all'uomo e il MERS-CoV dai dromedari all'uomo. La fonte di SARS-CoV-2, tuttavia, è ancora sotto inchiesta, ma collegata a un mercato di animali umidi. Non esiste un trattamento antivirale specifico raccomandato per COVID-19 e nessun vaccino è attualmente disponibile. Il trattamento è sintomatico e l'ossigenoterapia rappresenta il principale intervento terapeutico per i pazienti con infezione grave. La ventilazione meccanica può essere necessaria nei casi di insufficienza respiratoria refrattaria all'ossigenoterapia, mentre il supporto emodinamico è essenziale per la gestione dello shock settico. Sebbene non siano stati approvati trattamenti antivirali, sono stati proposti diversi approcci come lopinavir/ritonavir (400/100 mg ogni 12 ore), clorochina (500 mg ogni 12 ore) e idrossiclorochina (200 mg ogni 12 ore). Viene utilizzato anche l'interferone alfa (ad esempio, 5 milioni di unità per inalazione di aerosol due volte al giorno). Studi preclinici hanno suggerito che remdesivir (GS5734) - un inibitore della RNA polimerasi con attività in vitro contro più virus a RNA, incluso Ebola - potrebbe essere efficace sia per la profilassi che per la terapia delle infezioni da HCoV. Questo farmaco è stato testato positivamente in un modello di macaco rhesus dell'infezione da MERS-CoV. Una dose di 200 ml di plasma convalescente (PC) derivato da donatori guariti di recente con titoli anticorpali neutralizzanti superiori a 1:640 è stata trasfusa ai pazienti in aggiunta alle cure di supporto massimali e agli agenti antivirali. Nonostante la mancanza di studi clinici completati, la FDA ha concesso questa autorizzazione temporanea ai sensi dell'esenzione per i nuovi richiedenti di farmaci sperimentali (eINDS), alla luce dell'entità e della natura dell'attuale minaccia per la salute pubblica rappresentata dal COVID-19. Tuttavia, sono in corso numerosi studi preclinici e clinici sull'uso del plasma di pazienti che si sono ripresi e ci sono alcuni segnali promettenti che il plasma convalescente potrebbe effettivamente essere efficace contro la SARS-CoV-2.

Oltre al plasma di convalescenti, i concentrati su piccola scala di immunoglobuline preparati da raccolte di plasma di convalescenti forniscono una maggiore potenza e una maggiore consistenza rispetto alle singole unità. La fattibilità della produzione su larga scala di concentrati di immunoglobuline specifiche per malattie può essere presa in considerazione a lungo termine, in base al decorso dell'epidemia, all'accesso a un gran numero di raccolte di plasma adeguate e all'infrastruttura disponibile per la produzione di tali prodotti secondo le GMP.

• Il plasma convalescente può essere utilizzato per la sieroterapia ma presenta ulteriori limitazioni che includono:

• Plasma separato per gruppi sanguigni separati: in caso di plasma, sembra difficile disporre separatamente i gruppi sanguigni richiesti per la sieroterapia, mentre le immunoglobuline possono essere iniettate in modo casuale a individui con gruppi sanguigni diversi.
• Malattia da siero e reattogenicità delle proteine ​​del sangue: solo il 18% del plasma costituisce le immunoglobuline necessarie per l'immunizzazione passiva. Le porzioni rimanenti contengono proteine ​​che rappresentano una minaccia per la reattogenicità per la sicurezza del paziente.
• Volume della dose: in caso di terapia al plasma, sono necessari 200-300 ml di plasma per singolo paziente, a seconda del numero di pazienti guariti disponibili. Mentre in caso di immunoglobuline utilizzate nella terapia virale sono necessari solo 3-5 ml al giorno.
• Rischio di contaminazione microbica: poiché la maggior parte del plasma contiene proteine ​​e le proteine ​​sono più soggette al rischio di contaminazione. È difficile maneggiare il siero per mantenerne la sterilità, mentre le immunoglobuline sono molto meno soggette a problemi di sterilità.
• Potenza: le immunoglobuline concentrate sono molto più potenti in quanto mostrano una risposta mirata. Nel caso del plasma, le frazioni proteiche presentano una risposta ritardata.
• Popolazione mirata: la terapia al plasma è soggetta specialmente a pazienti da moderati a gravi, mentre tutti gli individui affetti possono trarre beneficio dalla terapia con immunoglobuline perché la dose di immunoglobuline può essere controllata.