Dożylne immunoglobuliny w leczeniu pacjentów z Covid-19: badanie kliniczne

Pojawiające się i powracające wirusy stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego na świecie. Od końca 2019 r. chińskie władze zgłosiły grupę przypadków zapalenia płuc u ludzi w mieście Wuhan w Chinach, a chorobę określono jako chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19). Przypadki te wykazywały objawy takie jak gorączka, duszność i zostały zdiagnozowane jako wirusowe zapalenie płuc. Wyniki sekwencjonowania całego genomu pokazują, że czynnikiem sprawczym jest nowy koronawirus, który początkowo został nazwany 2019-nCoV przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Później Międzynarodowy Komitet Taksonomii Wirusów (ICTV) oficjalnie określił wirusa jako SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), chociaż wielu wirusologów twierdzi, że HCoV-19 jest bardziej odpowiedni. Na dzień 24 lutego 2020 r. do WHO na całym świecie zgłoszono 79 331 przypadków potwierdzonych laboratoryjnie, z czego 77 262 w Chinach, w tym 2595 zgonów. Ponadto dwadzieścia dziewięć innych krajów potwierdziło importowane przypadki zakażenia SARS-CoV-2, co budzi poważne obawy dotyczące zdrowia publicznego na całym świecie. SARS-CoV-2 reprezentuje siódmy koronawirus, o którym wiadomo, że powoduje choroby u ludzi. Koronawirusy (CoV) to grupa dużych i otoczkowych wirusów z jednoniciowymi genomami RNA o pozytywnym sensie. Wcześniej zidentyfikowane ludzkie CoV, które powodują choroby u ludzi, obejmują koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV) i koronawirus zespołu oddechowego Bliskiego Wschodu (MERS-CoV). Zakażenie SARS-CoV i MERS-CoV może skutkować chorobą zagrażającą życiu i mieć potencjał pandemiczny. W latach 2002-2003 SARS-CoV początkowo pojawił się w Chinach i szybko rozprzestrzenił się na inne części świata, powodując ponad 8 000 infekcji i około 800 związanych z nimi zgonów na całym świecie. W 2012 roku MERS-CoV został po raz pierwszy zidentyfikowany na Bliskim Wschodzie, a następnie rozprzestrzenił się na inne kraje. Według stanu na listopad 2019 r. w 27 krajach na całym świecie zarejestrowano łącznie 2494 przypadków MERS z 858 powiązanymi zgonami. Warto zauważyć, że ostatnio wciąż zgłaszane są nowe przypadki zakażenia ludzi MERS-CoV. Zarówno SARS-CoV, jak i MERS-CoV są odzwierzęcymi patogenami pochodzącymi od zwierząt. Szczegółowe badania wskazują, że SARS-CoV jest przenoszony z kotów cywet na ludzi, a MERS-CoV z wielbłądów dromaderów na ludzi. Źródło SARS-CoV-2 jest jednak nadal badane, ale jest powiązane z rynkiem mokrych zwierząt. Nie ma zalecanego konkretnego leczenia przeciwwirusowego COVID-19 i obecnie nie jest dostępna żadna szczepionka. Leczenie jest objawowe, a tlenoterapia stanowi główną interwencję terapeutyczną u pacjentów z ciężką infekcją. Wentylacja mechaniczna może być konieczna w przypadkach niewydolności oddechowej opornej na tlenoterapię, podczas gdy wspomaganie hemodynamiczne jest niezbędne do opanowania wstrząsu septycznego. Chociaż nie zatwierdzono żadnego leczenia przeciwwirusowego, zaproponowano kilka podejść, takich jak lopinawir/rytonawir (400/100 mg co 12 godzin), chlorochina (500 mg co 12 godzin) i hydroksychlorochina (200 mg co 12 godzin). Stosowany jest również alfa-interferon (np. 5 milionów jednostek przez inhalację aerozolu dwa razy dziennie). Badania przedkliniczne sugerowały, że remdesivir (GS5734) – inhibitor polimerazy RNA o działaniu in vitro przeciwko wielu wirusom RNA, w tym Ebola – może być skuteczny zarówno w profilaktyce, jak i terapii zakażeń HCoV. Lek ten został pozytywnie przetestowany w modelu zakażenia MERS-CoV na makaku rezus. Pacjentom przetoczono jedną dawkę 200 ml osocza rekonwalescencyjnego (CP) pochodzącego od niedawno odzyskanych dawców z mianem przeciwciał neutralizujących powyżej 1:640 jako dodatek do maksymalnego leczenia wspomagającego i środków przeciwwirusowych. Pomimo braku zakończonych badań klinicznych, FDA przyznała to tymczasowe zezwolenie w ramach zwolnienia dla wnioskodawców ds. badań nowych leków (eINDS), w świetle zakresu i charakteru obecnego zagrożenia dla zdrowia publicznego, jakie stanowi COVID-19. Trwa jednak szereg badań przedklinicznych i klinicznych dotyczących wykorzystania osocza od pacjentów, którzy wyzdrowieli, i istnieją pewne obiecujące oznaki, że osocze rekonwalescentów może rzeczywiście być skuteczne przeciwko SARS-CoV-2.

Oprócz osocza rekonwalescencyjnego, koncentraty immunoglobulin na małą skalę, przygotowane z pobrań osocza rekonwalescencyjnego, zapewniają większą siłę działania i większą konsystencję niż pojedyncze jednostki. Możliwość produkcji na dużą skalę koncentratów immunoglobulin specyficznych dla chorób można rozważyć w dłuższej perspektywie, w oparciu o przebieg epidemii, dostęp do dużej liczby odpowiednich kolekcji osocza oraz dostępną infrastrukturę do wytwarzania takich produktów w ramach GMP.

• Osocze rekonwalescencyjne może być stosowane w terapii surowicą, ale ma dodatkowe ograniczenia, które obejmują:

• Oddzielne osocze dla oddzielnych grup krwi: W przypadku osocza wydaje się trudne oddzielne ułożenie wymaganych grup krwi do terapii surowiczej, podczas gdy immunoglobuliny można losowo wstrzykiwać osobom z różnych grup krwi.
• Choroba posurowicza i reaktywność białek krwi: Tylko 18% osocza stanowi immunoglobuliny wymagane do biernej immunizacji. Pozostałe porcje zawierają białka, których reaktogenność zagraża bezpieczeństwu pacjentów.
• Objętość dawki: W przypadku terapii osoczem wymagane jest 200-300 ml osocza dla jednego pacjenta, w zależności od dostępnej liczby wyzdrowiałych pacjentów. Natomiast w przypadku immunoglobulin stosowanych w terapii wirusowej wystarczy 3-5 ml dziennie.
• Ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego: Ponieważ większość osocza zawiera białka, a białka są bardziej podatne na ryzyko zanieczyszczenia. Trudno jest obchodzić się z surowicą, aby zachować jej sterylność, podczas gdy immunoglobuliny są znacznie mniej podatne na problemy ze sterylnością.
• Siła działania: Skoncentrowane immunoglobuliny są znacznie silniejsze, ponieważ wykazują ukierunkowaną odpowiedź. W przypadku osocza frakcje białek stanowią odpowiedź opóźnioną.
• Grupa docelowa: Terapii osoczem poddaje się szczególnie pacjentów o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu, podczas gdy wszyscy chorzy mogą skorzystać z terapii immunoglobulinami, ponieważ dawka immunoglobulin może być kontrolowana.