Intravenózní imunoglobuliny pro léčbu pacientů s Covid-19: Klinická studie

Vznikající a znovu se objevující viry jsou významnou hrozbou pro globální veřejné zdraví. Od konce roku 2019 čínské úřady ohlásily shluk případů lidské pneumonie ve městě Wuhan v Číně a onemocnění bylo označeno jako koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19). Tyto případy vykazovaly příznaky jako horečka, dušnost a byly diagnostikovány jako virová pneumonie. Výsledky sekvenování celého genomu ukazují, že původcem je nový koronavirus, který byl původně Světovou zdravotnickou organizací (WHO) pojmenován 2019-nCoV. Později Mezinárodní výbor pro taxonomii virů (ICTV) oficiálně označil virus jako SARS CoV-2 (Coronaviridae Studijní skupina Mezinárodního výboru pro taxonomii virů, 2020), ačkoli mnoho virologů tvrdí, že HCoV-19 je vhodnější. K 24. únoru 2020 bylo WHO celosvětově hlášeno 79 331 laboratorně potvrzených případů, z toho 77 262 případů v Číně, včetně 2 595 úmrtí. Kromě toho dvacet devět dalších zemí potvrdilo importované případy infekce SARS-CoV-2, což vyvolává velké obavy o veřejné zdraví na celém světě. SARS-CoV-2 představuje sedmý koronavirus, o kterém je známo, že způsobuje lidská onemocnění. Koronaviry (CoV) jsou skupinou velkých a obalených virů s pozitivním smyslem jednovláknových RNA genomů. Mezi dříve identifikované lidské CoV, které způsobují lidská onemocnění, patří koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV) a koronavirus respiračního syndromu na Středním východě (MERS-CoV). Infekce SARS-CoV a MERS-CoV může mít za následek život ohrožující onemocnění a mít pandemický potenciál. Během let 2002-2003 se SARS-CoV původně objevil v Číně a rychle se rozšířil do dalších částí světa a způsobil více než 8 000 infekcí a přibližně 800 souvisejících úmrtí po celém světě. V roce 2012 byl MERS-CoV poprvé identifikován na Blízkém východě a poté se rozšířil do dalších zemí. K listopadu 2019 bylo ve 27 zemích po celém světě zaznamenáno celkem 2 494 případů MERS s 858 souvisejícími úmrtími. Je pozoruhodné, že v poslední době jsou stále hlášeny nové případy infikování lidí MERS-CoV. SARS-CoV i MERS-CoV jsou zoonotické patogeny pocházející ze zvířat. Podrobné výzkumy ukazují, že SARS-CoV se přenáší z cibetkových koček na člověka a MERS-CoV z velbloudů dromedárů na člověka. Zdroj SARS-CoV-2 je však stále předmětem vyšetřování, ale souvisí s trhem s mokrými zvířaty. Neexistuje žádná specifická antivirová léčba doporučená pro COVID-19 a v současné době není k dispozici žádná vakcína. Léčba je symptomatická a kyslíková terapie představuje hlavní léčebnou intervenci u pacientů s těžkou infekcí. Mechanická ventilace může být nezbytná v případech respiračního selhání refrakterního na kyslíkovou terapii, zatímco hemodynamická podpora je nezbytná pro zvládnutí septického šoku. Ačkoli nebyla schválena žádná antivirová léčba, bylo navrženo několik přístupů, jako je lopinavir/ritonavir (400/100 mg každých 12 hodin), chlorochin (500 mg každých 12 hodin) a hydroxychlorochin (200 mg každých 12 hodin). Používá se také alfa-interferon (např. 5 milionů jednotek inhalací aerosolu dvakrát denně). Preklinické studie naznačují, že remdesivir (GS5734) – inhibitor RNA polymerázy s in vitro aktivitou proti mnoha RNA virům, včetně Ebola – by mohl být účinný jak pro profylaxi, tak pro terapii HCoV infekcí. Tento lék byl pozitivně testován na modelu infekce MERS-CoV makaka rhesus. Jedna dávka 200 ml rekonvalescentní plazmy (CP) získané od nedávno získaných dárců s titry neutralizačních protilátek nad 1:640 byla pacientům podána transfuzí jako doplněk k maximální podpůrné péči a antivirotikům. Navzdory nedostatku dokončených klinických studií udělil FDA toto dočasné povolení v rámci své výjimky Investigational New Drug Applicants (eINDS) s ohledem na rozsah a povahu současné hrozby pro veřejné zdraví, kterou COVID-19 představuje. Probíhá však řada předklinických a klinických studií týkajících se použití plazmy od pacientů, kteří se uzdravili, a existují slibné známky toho, že rekonvalescentní plazma by skutečně mohla být účinná proti SARS-CoV-2.

Kromě rekonvalescentní plazmy poskytují koncentráty imunoglobulinů malého rozsahu připravené z kolekce rekonvalescentní plazmy vyšší účinnost a větší konzistenci než jednotlivé jednotky. Proveditelnost výroby velkého množství koncentrátů imunoglobulinů specifických pro onemocnění může být zvažována dlouhodoběji na základě průběhu epidemie, přístupu k velkému počtu vhodných odběrů plazmy a dostupné infrastruktury pro výrobu takových produktů v rámci GMP.

• Rekonvalescentní plazma může být použita pro sérovou terapii, ale má další omezení, která zahrnují:

• Oddělená plazma pro samostatné krevní skupiny: V případě plazmy se zdá obtížné uspořádat požadované krevní skupiny odděleně pro sérovou terapii, zatímco imunoglobuliny mohou být injikovány náhodně jednotlivcům z různých krevních skupin.
• Sérová nemoc a reaktogenita krevních proteinů: Pouze 18 % plazmy tvoří imunoglobuliny potřebné pro pasivní imunizaci. Zbývající části obsahují proteiny, které představují hrozbu reaktogenity pro bezpečnost pacienta.
• Objem dávky: V případě plazmové terapie je pro jednoho pacienta zapotřebí 200-300 ml plazmy, v závislosti na počtu dostupných uzdravených pacientů. Zatímco v případě imunoglobulinů používaných při virové terapii vyžadují pouze 3-5 ml denně.
• Riziko mikrobiální kontaminace: Protože většina plazmy obsahuje bílkoviny, jsou bílkoviny náchylnější k riziku kontaminace. Je obtížné manipulovat se sérem, aby se zachovala jeho sterilita, zatímco imunoglobuliny jsou mnohem méně náchylné k problémům se sterilitou.
• Účinnost: Koncentrované imunoglobuliny jsou mnohem účinnější, protože vykazují cílenou odpověď. V případě plazmy představují proteinové frakce zpožděnou odpověď.
• Cílená populace: Plazmatická terapie je vystavena zvláště středně těžkým až těžkým pacientům, zatímco všichni postižení jedinci mohou využít imunoglobulinovou terapii, protože dávka imunoglobulinů může být kontrolována.