RAI 难治性甲状腺癌的临床试验评估 BRAF 和 MEK 阻断剂用于再分化治疗

纳入标准：

1. 参加者在签署知情同意书之日必须年满 21 岁。
2. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供试验的书面同意。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 < 2

4. .纳入的甲状腺癌的组织学包括以下任何一项：

   • 甲状腺乳头状癌
   • 滤泡性甲状腺癌
   • Hurthle细胞癌
   • 低分化甲状腺癌
5. 滤泡细胞起源的甲状腺癌患者，其突变涉及 MAPK 信号通路，包括在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证或美国食品和药物管理局批准的检测中检测到的 BRAFV600E 突变或 RAS 突变。

6. 患者需要满足以下 RAI 难治性疾病的标准之一（Tuttle 等人，2019 年；）：

   1. 诊断性 131-I 扫描中不存在 131-I 摄取
   2. 131-I 治疗后数天进行的 131I 扫描未发现 131-I 摄取
   3. 131-I 摄取仅存在于一些而非其他肿瘤灶中
   4. 尽管摄取了 131-I，但 DTC 转移仍在进展
   5. 尽管累积 131-I 活性 >600 mCi，但 DTC 转移仍在进展
7. 转移性肿瘤病灶在入组前进行的治疗性或诊断性放射性碘扫描中不应摄取 RAI。 或者，尽管在进入研究前 6 个月以上进行了 RAI 治疗，但 RAI 狂热的转移性病灶不应显示尺寸缩小（尺寸保持稳定或进展）。
8. 根据 RECIST 1.1，疾病应该是可测量的。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。

9. 足够的血液学、肾脏和肝脏功能定义为：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 ×109/L。
   2. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl（注意：使用输血或其他干预措施使血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl 是可以接受的）。
   3. 血小板≥75×109/L。
   4. 总胆红素≤2.5 x 机构正常上限（除非由于吉尔伯特病）。
   5. 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 2.5 x 机构正常上限。
   6. 血清肌酐≤ 1.5 x 机构正常上限。
   7. 凝血酶原时间 (PT) 在机构的正常范围内。

10. 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    1. 不是育龄女性 (WOCBP) 或
    2. 同意在治疗期间以及最后一次服用达拉非尼和曲美替尼后至少 4 个月遵循避孕指导的 WOCBP。 如果要使用放射性碘，则必须在服用放射性碘后继续避孕 6 个月。 由于达拉非尼可能降低血清雌激素和孕激素浓度，因此首选避孕屏障方法。

    要求有生育能力的女性患者在研究药物首次给药前 14 天内的血清妊娠试验呈阴性。

11. 男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂达拉非尼和曲美替尼（以及放射性碘，如果给药）后至少 4 个月内采取避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。

排除标准：

满足以下条件的患者将不会被招募：

1. 甲状腺未分化癌
2. I-131 累积治疗剂量超过 >600mCi
3. 在研究治疗前 6 个月接受 I-131 治疗。
4. 达拉非尼导致溶血性贫血风险导致 G6PD 缺乏
5. 在随机分组前 2 周内曾接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。
6. 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已经从所有与辐射相关的毒性中恢复过来。
7. 尚未从与先前癌症治疗相关的不良事件中恢复到不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 2 级或以下的患者，脱发除外。
8. 有其他需要癌症治疗的活动性恶性肿瘤病史的患者。
9. 脑转移不受控制的患者。 可以招募在研究登记前使用稳定剂量的皮质类固醇超过 1 周或停用皮质类固醇 2 周的患者。
10. 对并发禁忌药物如酶诱导抗癫痫药物。 [请参阅第 3.7 节（伴随治疗）以了解需要密切监测的药物清单。]
11. 已知有视网膜静脉阻塞、中心性浆液性视网膜病变、不受控制的青光眼或高眼压症病史的患者。
12. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭患者。
13. 校正后的 QT (QTc) 间期大于或等于 480 毫秒（>= 500 毫秒，对于有束支传导阻滞的受试者）。
14. 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于需要静脉注射抗生素的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
15. 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为达拉非尼具有潜在的致畸或流产作用。 在大鼠胚胎胎儿发育研究中，已观察到发育毒性，包括胎儿体重减轻、胚胎致死率、心室间隔缺损畸形、骨骼发育延迟和胸腺形状变异。