Badanie kliniczne w raku tarczycy opornym na RAI oceniające blokadę BRAF i MEK w terapii różnicowania

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć ukończone 21 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
2. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) przedstawia pisemną zgodę na udział w badaniu.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

4. . Histologia raka tarczycy do włączenia obejmuje dowolne z poniższych:

   • Rak brodawkowaty tarczycy
   • Rak pęcherzykowy tarczycy
   • Rak z komórek Hurthle'a
   • Niskozróżnicowany rak tarczycy
5. Pacjenci z rakiem tarczycy pochodzenia pęcherzykowego z mutacją obejmującą szlak sygnałowy MAPK, w tym mutacją BRAFV600E lub mutacją RAS wykrytą w teście z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub zatwierdzonym przez US Food and Drug Administration.

6. Pacjenci muszą spełniać jedno z następujących kryteriów choroby opornej na RAI (Tuttle i in., 2019;):

   1. Brak wychwytu 131-I jest obecny na diagnostycznym skanie 131-I
   2. Brak wychwytu 131-I na skanie 131I wykonanym kilka dni po terapii 131-I
   3. Wychwyt 131-I jest obecny tylko w niektórych, ale nie w innych ogniskach nowotworowych
   4. Postęp przerzutów DTC pomimo wychwytu 131-I
   5. Postęp przerzutów DTC pomimo skumulowanej aktywności 131-I >600 mCi
7. Przerzutowa zmiana nowotworowa nie powinna wykazywać wychwytu RAI w terapeutycznym lub diagnostycznym skanie radiojodem wykonanym przed włączeniem. Alternatywnie, zmiana przerzutowa z tendencją do RAI nie powinna wykazywać zmniejszenia rozmiaru (pozostała stabilna lub uległa progresji) pomimo leczenia RAI > 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
8. Choroba powinna być mierzalna w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

9. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby określona jako:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (Uwaga: Dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania hemoglobiny ≥ 9,0 g/dl).
   3. Płytki krwi ≥ 75 × 109/l.
   4. Bilirubina całkowita ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce (chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta).
   5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) ≤ 2,5 x górna granica normy w placówce.
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy.
   7. Czas protrombinowy (PT) w normie dla danej instytucji.

10. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
    2. WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki dabrafenibu i trametynibu. Antykoncepcja musi być kontynuowana przez 6 miesięcy po podaniu radioaktywnego jodu. Preferowana jest mechaniczna metoda antykoncepcji, ponieważ dabrafenib może zmniejszać stężenie estrogenu i progestyny ​​w surowicy.

    Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

11. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące dni po przyjęciu ostatniej dawki dabrafenibu i trametynibu (oraz radioaktywnego jodu, jeśli został podany) oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie będą rekrutowani, jeśli spełnią następujące kryteria:

1. Rak anaplastyczny tarczycy
2. Przekroczono skumulowaną dawkę leczniczą I-131 >600mCi
3. Leczenie terapią I-131 6 miesięcy przed badanym leczeniem.
4. Niedobór G6PD z powodu ryzyka niedokrwistości hemolitycznej podczas stosowania dabrafenibu
5. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
6. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem.
7. Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią raka, do poziomu 4,03 lub niższego według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub niższego, z wyjątkiem łysienia.
8. Pacjenci z innym aktywnym nowotworem złośliwym w wywiadzie wymagającym leczenia przeciwnowotworowego.
9. Pacjenci z niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Pacjenci, którzy przyjmują stabilną dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 tydzień lub nie przyjmują kortykosteroidów przez 2 tygodnie przed włączeniem do badania, mogą zostać włączeni do badania.
10. W przypadku równoczesnych leków prohibicyjnych, takich jak leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. [Patrz punkt 3.7 (leczenie skojarzone), aby zapoznać się z listą leków, które wymagają dokładniejszego monitorowania.]
11. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie niedrożnością żyły siatkówki, centralną retinopatią surowiczą, niekontrolowaną jaskrą lub nadciśnieniem ocznym.
12. Pacjenci z niewydolnością serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
13. Skorygowany odstęp QT (QTc) większy lub równy 480 ms (>= 500 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa).
14. Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją wymagającą dożylnego podawania antybiotyków, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, arytmią serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
15. Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ dabrafenib ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym zmniejszenie masy ciała płodu, śmiertelność zarodków, wady rozwojowe ubytku przegrody międzykomorowej serca, opóźniony rozwój kośćca i zmiany w kształcie grasicy.