Klinická studie u RAI-refrakterního karcinomu štítné žlázy hodnotící blokádu BRAF a MEK pro re-diferenciační terapii

Kritéria pro zařazení:

1. V den podpisu informovaného souhlasu musí být účastníkům alespoň 21 let.
2. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný souhlas se studiem.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

4. . Histologie karcinomu štítné žlázy pro zahrnutí zahrnuje kterékoli z následujících:

   • Papilární karcinom štítné žlázy
   • Folikulární karcinom štítné žlázy
   • Hurthleův buněčný karcinom
   • Špatně diferencovaný karcinom štítné žlázy
5. Pacienti s karcinomem štítné žlázy pocházejícího z folikulárních buněk s mutací zahrnující signální dráhu MAPK, včetně mutace BRAFV600E nebo mutace RAS detekované v testu certifikovaném CLIA (Clinical Laboratory Improvement Addments) nebo v testu schváleném US Food and Drug Administration.

6. Pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií pro RAI-refrakterní onemocnění (Tuttle et al, 2019;):

   1. Na diagnostickém skenování 131-I není přítomno žádné vychytávání 131-I
   2. Žádná absorpce 131-I není přítomna na skenování 131I provedeném několik dní po terapii 131-I
   3. Vychytávání 131-I je přítomno pouze v některých, ale ne v jiných nádorových ložiscích
   4. Metastázy DTC progredují navzdory vychytávání 131-I
   5. Metastázy DTC postupují navzdory kumulativní aktivitě 131-I > 600 mCi
7. Metastatická nádorová léze by neměla mít žádný příjem RAI při terapeutickém nebo diagnostickém vyšetření radiojódem provedeném před zařazením. Alternativně by RAI-avidní metastatická léze neměla vykazovat zmenšení velikosti (buď zůstala stabilní, nebo progredovala) i přes terapii RAI > 6 měsíců před vstupem do studie.
8. Nemoc by měla být měřitelná na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

9. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce definovaná jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Poznámka: Použití transfuze nebo jiného zákroku k dosažení hemoglobinu ≥ 9,0 g/dl je přijatelné).
   3. Krevní destičky ≥ 75 × 109/l.
   4. Celkový bilirubin ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu (pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou).
   5. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu.
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu.
   7. Protrombinový čas (PT) v normálním rozmezí pro danou instituci.

10. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období léčby a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce dabrafenibu a trametinibu. Pokud má být podán radioaktivní jód, musí antikoncepce pokračovat ještě 6 měsíců po podání radioaktivního jódu. Preferována je bariérová metoda antikoncepce, protože dabrafenib může snižovat sérové ​​koncentrace estrogenu a progestinu.

    Od pacientek ve fertilním věku se požaduje, aby měly negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

11. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 4 měsíců dnů po poslední dávce dabrafenibu a trametinibu (a radioaktivního jódu, pokud je podáván), a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

Pacienti nebudou přijati, pokud splňují následující kritéria:

1. Anaplastický karcinom štítné žlázy
2. Překročena kumulativní léčebná dávka I-131 >600 mCi
3. Léčba terapií I-131 6 měsíců před studijní léčbou.
4. Deficit G6PD kvůli riziku hemolytické anémie u dabrafenibu
5. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 2 týdnů před randomizací.
6. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací.
7. Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií rakoviny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 stupně 2 nebo méně, s výjimkou alopecie.
8. Pacienti s anamnézou jiné aktivní malignity vyžadující léčbu rakoviny.
9. Pacienti s nekontrolovanými metastázami v mozku. Mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou na stabilní dávce kortikosteroidů déle než 1 týden nebo jsou bez kortikosteroidů 2 týdny před zařazením do studie.
10. Na souběžné prohibiční léky, jako jsou antiepileptika indukující enzymy. [Viz část 3.7 (souběžná léčba) pro seznam léků, které vyžadují bližší sledování.]
11. Pacienti se známou anamnézou okluze retinální žíly, centrální serózní retinopatie, nekontrolovaného glaukomu nebo oční hypertenze.
12. Pacienti se srdečním selháním třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
13. Opravený interval QT (QTc) větší nebo roven 480 ms (>= 500 ms pro subjekty s blokem větví).
14. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
15. Těhotné ženy a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože dabrafenib má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů ​​byly pozorovány vývojové toxicity včetně snížené tělesné hmotnosti plodu, úmrtnosti embrya, malformací defektu srdeční komory, opožděného vývoje kostry a změn tvaru brzlíku.