Klinisk studie i RAI-refraktært skjoldbruskkarsinom som evaluerer BRAF- og MEK-blokade for re-differensieringsterapi

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere må være minst 21 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
2. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig samtykke til prøven.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 2

4. . Histologien til skjoldbruskkjertelkarsinomet for inkludering inkluderer ett av følgende:

   • Papillært skjoldbruskkjertelkarsinom
   • Follikulært skjoldbruskkarsinom
   • Hurthlecellekarsinom
   • Dårlig differensiert skjoldbruskkarsinom
5. Pasienter med et skjoldbruskkarsinom av follikulær celleopprinnelse med mutasjon som involverer MAPK-signalvei, inkludert BRAFV600E-mutasjon eller RAS-mutasjon oppdaget i en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert eller US Food and Drug Administration-godkjent analyse.

6. Pasientene må oppfylle ett av følgende kriterier for RAI-refraktær sykdom (Tuttle et al, 2019;):

   1. Ingen 131-I-opptak er tilstede på en diagnostisk 131-I-skanning
   2. Ingen 131-I-opptak er tilstede på en 131I-skanning utført flere dager etter 131-I-behandling
   3. 131-I-opptak er bare tilstede i noen, men ikke andre tumorfoci
   4. DTC-metastaser(er) progredierer til tross for 131-I-opptak
   5. DTC-metastaser fremskritt til tross for en kumulativ 131-I-aktivitet på >600 mCi
7. Den metastatiske tumorlesjonen skal ikke ha noe RAI-opptak ved terapeutisk eller diagnostisk radiojodskanning utført før registrering. Alternativt bør den RAI-avid metastatiske lesjonen ikke vise størrelsesreduksjon (enten holdt seg stabil i størrelse eller utviklet seg) til tross for RAI-behandling >6 måneder før studiestart.
8. Sykdommen bør være målbar basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

9. Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon definert som:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Merk: Bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå hemoglobin ≥ 9,0 g/dl er akseptabelt).
   3. Blodplater ≥ 75 × 109/L.
   4. Total bilirubin ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense (med mindre det skyldes Gilberts sykdom).
   5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense.
   7. Protrombintid (PT) innenfor normalområdet for institusjonen.

10. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose dabrafenib og trametinib. Prevensjon må fortsette i 6 måneder etter radioaktivt jod dersom dette skulle gis. Barriereprevensjonsmetode foretrekkes da dabrafenib kan redusere serum østrogen- og progestinkonsentrasjoner.

    Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før den første dosen med studiemedisin.

11. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 4 måneder dager etter siste dose av dabrafenib og trametinib (og radioaktivt jod hvis administrert), og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil ikke bli rekruttert hvis de oppfyller følgende kriterier:

1. Anaplastisk skjoldbruskkarsinom
2. Overskredet kumulativ I-131 behandlingsdose på >600mCi
3. Behandling med I-131 terapi 6 måneder før studiebehandling.
4. G6PD-mangel på grunn av risiko for hemolytisk anemi med dabrafenib
5. Hadde tidligere fått systemisk anti-kreftbehandling, inkludert undersøkelsesmidler innen 2 uker før randomisering.
6. Hadde tidligere fått strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter.
7. Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser relatert til tidligere behandling for kreft til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 grad 2 eller mindre, bortsett fra alopecia.
8. Pasienter med en historie med annen aktiv malignitet som krever kreftbehandling.
9. Pasienter med ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienter som er på en stabil dose kortikosteroider i mer enn 1 uke eller avbrutt kortikosteroider i 2 uker før studieregistrering kan registreres.
10. På samtidige prohibitive legemidler som enzyminduserende antiepileptika. [Se avsnitt 3.7 (samtidig behandling) for liste over medisiner som krever tettere overvåking.]
11. Pasienter med en kjent historie med retinal veneokklusjon, sentral serøs retinopati, ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon.
12. Pasienter med klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.
13. Korrigert QT (QTc) intervall større enn eller lik 480 ms (>= 500 ms for emner med Bundle Branch Block).
14. Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
15. Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi dabrafenib har potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. I embroføtale utviklingsstudier på rotter er utviklingstoksisitet inkludert redusert føtal kroppsvekt, embryodødelighet, misdannelser av hjerteventrikkelseptumdefekter, forsinket skjelettutvikling og variasjon i thymusform observert.