Клинические испытания RAI-рефрактерной карциномы щитовидной железы по оценке блокады BRAF и MEK для редифференцировочной терапии

Критерии включения:

1. Участники должны быть не моложе 21 года на день подписания информированного согласия.
2. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное согласие на исследование.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2

4. . Гистология карциномы щитовидной железы для включения включает любое из следующего:

   • Папиллярная карцинома щитовидной железы
   • Фолликулярная карцинома щитовидной железы
   • Гюртле-клеточная карцинома
   • Низкодифференцированный рак щитовидной железы
5. Пациенты с карциномой щитовидной железы фолликулярного происхождения с мутацией, затрагивающей сигнальный путь MAPK, включая мутацию BRAFV600E или мутацию RAS, обнаруженную в анализе, сертифицированном в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA) или одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

6. Пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев RAI-рефрактерного заболевания (Tuttle et al, 2019;):

   1. При диагностическом сканировании 131-I поглощение 131-I отсутствует.
   2. На сканировании с 131I, выполненном через несколько дней после терапии 131-I, поглощение 131-I отсутствует.
   3. Поглощение 131-I присутствует только в некоторых, но не в других опухолевых очагах.
   4. Метастазы DTC прогрессируют, несмотря на поглощение 131-I
   5. Метастазы DTC прогрессируют, несмотря на кумулятивную активность 131-I >600 мКи
7. Метастатическое опухолевое поражение не должно иметь никакого поглощения RAI при терапевтическом или диагностическом сканировании с радиоактивным йодом, выполненном до включения в исследование. В качестве альтернативы, метастатическое поражение, связанное с RAI, не должно демонстрировать уменьшения размера (либо оставаться стабильным в размере, либо прогрессировать), несмотря на терапию RAI > 6 месяцев до включения в исследование.
8. Заболевание должно поддаваться измерению на основе RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

9. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функции определяется как:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л.
   2. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (Примечание. Допускается переливание крови или другое вмешательство для достижения гемоглобина ≥ 9,0 г/дл).
   3. Тромбоциты ≥ 75 × 109/л.
   4. Общий билирубин ≤2,5 x установленный верхний предел нормы (за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера).
   5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы.
   6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы.
   7. Протромбиновое время (ПВ) в пределах нормы для учреждения.

10. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
    2. Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы дабрафениба и траметиниба. Контрацепция должна продолжаться в течение 6 месяцев после введения радиоактивного йода. Предпочтительным является барьерный метод контрацепции, поскольку дабрафениб может снижать концентрацию эстрогена и прогестина в сыворотке крови.

    Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

11. Участник-мужчина должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы дабрафениба и траметиниба (и радиоактивного йода в случае введения) и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Критерий исключения:

Пациенты не будут набраны, если они соответствуют следующим критериям:

1. Анапластическая карцинома щитовидной железы
2. Превышение кумулятивной лечебной дозы I-131 >600 мКи
3. Терапия I-131 за 6 месяцев до исследуемого лечения.
4. Дефицит G6PD из-за риска гемолитической анемии при приеме дабрафениба
5. Получали предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 2 недель до рандомизации.
6. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией.
7. Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией рака, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) 4.03 степени 2 или ниже, за исключением алопеции.
8. Пациенты с другими активными злокачественными новообразованиями в анамнезе, требующие лечения рака.
9. Пациенты с неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Могут быть включены пациенты, получающие стабильную дозу кортикостероидов в течение более 1 недели или не принимающие кортикостероиды в течение 2 недель до включения в исследование.
10. При одновременном приеме запрещенных препаратов, таких как противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты. [См. раздел 3.7 (сопутствующее лечение) для получения списка лекарств, которые требуют более тщательного наблюдения.]
11. Пациенты с окклюзией вен сетчатки, центральной серозной ретинопатией, неконтролируемой глаукомой или глазной гипертензией в анамнезе.
12. Пациенты с сердечной недостаточностью класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
13. Скорректированный интервал QT (QTc) больше или равен 480 мсек (>= 500 мсек для субъектов с блокадой ножки пучка Гиса).
14. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
15. Беременные женщины и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку дабрафениб может оказывать тератогенное или абортивное действие. В исследованиях развития эмбриона и плода у крыс наблюдались токсические эффекты, включая снижение массы тела плода, эмбриолетальность, пороки развития межжелудочковой перегородки, задержку развития скелета и изменение формы тимуса.