Klinische studie bij RAI-refractair schildkliercarcinoom ter evaluatie van BRAF- en MEK-blokkade voor herdifferentiatietherapie

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten ten minste 21 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
2. De deelnemer (of wettelijk aanvaarde vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke toestemming voor het onderzoek.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 2

4. . De histologie van het schildkliercarcinoom voor opname omvat een van de volgende:

   • Papillair schildkliercarcinoom
   • Folliculair schildkliercarcinoom
   • Hurthle-celcarcinoom
   • Slecht gedifferentieerd schildkliercarcinoom
5. Patiënten met een schildkliercarcinoom van folliculaire celoorsprong met mutatie waarbij de MAPK-signaalroute betrokken is, inclusief BRAFV600E-mutatie of RAS-mutatie gedetecteerd in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde of door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde assay.

6. De patiënten moeten voldoen aan een van de volgende criteria voor RAI-refractaire ziekte (Tuttle et al, 2019;):

   1. Er is geen 131-I-opname aanwezig op een diagnostische 131-I-scan
   2. Er is geen 131-I-opname aanwezig op een 131I-scan die enkele dagen na de 131-I-therapie is uitgevoerd
   3. 131-I-opname is alleen aanwezig in sommige, maar niet in andere tumorhaarden
   4. DTC-metastasen vorderen ondanks opname van 131-I
   5. DTC-metastasen vorderen ondanks een cumulatieve 131-I-activiteit van >600 mCi
7. De gemetastaseerde tumorlaesie mag geen RAI-opname hebben bij therapeutische of diagnostische radioactief jodiumscans die vóór inschrijving zijn uitgevoerd. Als alternatief zou de metastatische laesie met RAI-fanatiek geen verkleining moeten vertonen (ofwel stabiel in omvang blijven of progressie vertonen) ondanks RAI-therapie >6 maanden vóór aanvang van het onderzoek.
8. De ziekte dient meetbaar te zijn op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

9. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie gedefinieerd als:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 ×109/l.
   2. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (Opmerking: het gebruik van een transfusie of andere interventie om hemoglobine ≥ 9,0 g/dl te bereiken is acceptabel).
   3. Bloedplaatjes ≥ 75 ×109/L.
   4. Totaal bilirubine ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (tenzij vanwege de ziekte van Gilbert).
   5. Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal.
   6. Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal.
   7. Protrombinetijd (PT) binnen het normale bereik voor de instelling.

10. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
    2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis dabrafenib en trametinib. Anticonceptie moet gedurende 6 maanden na toediening van radioactief jodium worden voortgezet. Barrièremethode van anticonceptie heeft de voorkeur omdat dabrafenib de oestrogeen- en progestageenconcentraties in het serum kan verlagen.

    Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

11. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelperiode en gedurende ten minste 4 maanden dagen na de laatste dosis dabrafenib en trametinib (en radioactief jodium indien toegediend), en gedurende deze periode geen sperma doneren.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden niet geworven als ze aan de volgende criteria voldoen:

1. Anaplastisch schildkliercarcinoom
2. Cumulatieve behandelingsdosis I-131 van >600 mCi overschreden
3. Behandeling met I-131-therapie 6 maanden vóór de studiebehandeling.
4. G6PD-deficiëntie vanwege risico op hemolytische anemie met dabrafenib
5. Had eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
6. Had eerder radiotherapie gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten.
7. Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie voor kanker volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 graad 2 of lager, met uitzondering van alopecia.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten die behandeling van kanker vereisen.
9. Patiënten met ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten die gedurende meer dan 1 week een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of gedurende 2 weken geen corticosteroïden gebruiken voorafgaand aan de studie-inschrijving, kunnen worden ingeschreven.
10. Op gelijktijdige verbiedende medicijnen zoals enzym-inducerende anti-epileptica. [Zie rubriek 3.7 (gelijktijdige behandeling) voor een lijst van medicijnen die nauwlettender gecontroleerd moeten worden.]
11. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie, centrale sereuze retinopathie, ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie.
12. Patiënten met klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
13. Gecorrigeerd QT (QTc)-interval groter dan of gelijk aan 480 msec (>= 500 msec voor proefpersonen met bundeltakblok).
14. Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
15. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat dabrafenib mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. In onderzoeken naar de ontwikkeling van het embryo en de foetus bij ratten zijn ontwikkelingstoxiciteiten waargenomen, waaronder een verminderd foetaal lichaamsgewicht, embryoletaliteit, misvormingen van het ventriculaire septumdefect, vertraagde ontwikkeling van het skelet en variatie in de vorm van de thymus.