Essai clinique sur le carcinome de la thyroïde réfractaire au RAI évaluant le blocage de BRAF et de MEK pour la thérapie de redifférenciation

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent être âgés d'au moins 21 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
2. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) donne son consentement écrit pour l'essai.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

4. . L'histologie du carcinome thyroïdien à inclure comprend l'un des éléments suivants :

   • Carcinome papillaire de la thyroïde
   • Carcinome folliculaire de la thyroïde
   • Carcinome à cellules de Hurthle
   • Carcinome thyroïdien mal différencié
5. Patients atteints d'un carcinome de la thyroïde d'origine folliculaire avec mutation impliquant la voie de signalisation MAPK, y compris la mutation BRAFV600E ou la mutation RAS détectée dans un essai certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.

6. Les patients doivent remplir l'un des critères suivants pour une maladie réfractaire au RAI (Tuttle et al, 2019 ;) :

   1. Aucune absorption de 131-I n'est présente sur un balayage de diagnostic de 131-I
   2. Aucune absorption de 131-I n'est présente sur un scanner 131I effectué plusieurs jours après la thérapie 131-I
   3. L'absorption de 131-I n'est présente que dans certains foyers tumoraux mais pas dans d'autres
   4. Progression des métastases DTC malgré l'absorption de 131-I
   5. La ou les métastases du DTC progressent malgré une activité cumulée de 131-I > 600 mCi
7. La lésion tumorale métastatique ne doit pas avoir d'absorption de RAI lors d'une scintigraphie à l'iode radioactif thérapeutique ou diagnostique effectuée avant l'inscription. Alternativement, la lésion métastatique RAI-avide ne doit pas montrer de réduction de taille (soit est restée stable en taille, soit a progressé) malgré le traitement RAI > 6 mois avant l'entrée dans l'étude.
8. La maladie doit être mesurable sur la base de RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

9. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate définie comme :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 ×109/L.
   2. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl (Remarque : le recours à la transfusion ou à une autre intervention pour obtenir une hémoglobine ≥ 9,0 g/dl est acceptable).
   3. Plaquettes ≥ 75 ×109/L.
   4. Bilirubine totale ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (sauf si elle est due à la maladie de Gilbert).
   5. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale.
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale.
   7. Temps de prothrombine (TP) dans la plage normale pour l'établissement.

10. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de dabrafenib et trametinib. La contraception doit être poursuivie pendant 6 mois après l'iode radioactif si celle-ci devait être administrée. La méthode de contraception barrière est préférée car le dabrafenib peut diminuer les concentrations sériques d'œstrogène et de progestatif.

    Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

11. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois jours après la dernière dose de dabrafenib et de trametinib (et d'iode radioactif si administré), et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

Les patients ne seront pas recrutés s'ils répondent aux critères suivants :

1. Carcinome anaplasique de la thyroïde
2. Dépassement de la dose de traitement cumulative I-131 de> 600 mCi
3. Traitement avec la thérapie I-131 6 mois avant le traitement de l'étude.
4. Déficit en G6PD dû au risque d'anémie hémolytique avec le dabrafenib
5. Avait déjà reçu un traitement anticancéreux systémique, y compris des agents expérimentaux dans les 2 semaines précédant la randomisation.
6. Avait reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements.
7. Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables liés à un traitement antérieur contre le cancer selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 4.03 de grade 2 ou moins, à l'exception de l'alopécie.
8. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes actives nécessitant un traitement contre le cancer.
9. Patients présentant des métastases cérébrales non contrôlées. Les patients qui reçoivent une dose stable de corticostéroïdes pendant plus d'une semaine ou sans corticostéroïdes pendant 2 semaines avant l'inscription à l'étude peuvent être inscrits.
10. Sur les médicaments prohibitifs concomitants tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. [Se référer à la section 3.7 (traitement concomitant) pour la liste des médicaments nécessitant une surveillance plus étroite.]
11. Patients ayant des antécédents connus d'occlusion veineuse rétinienne, de rétinopathie séreuse centrale, de glaucome non contrôlé ou d'hypertension oculaire.
12. Patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV, tel que défini par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
13. Intervalle QT corrigé (QTc) supérieur ou égal à 480 ms (>= 500 ms pour les sujets avec bloc de branche).
14. Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques intraveineux, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
15. Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude car le dabrafenib peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Dans des études sur le développement embro-fœtal chez le rat, des toxicités sur le développement, y compris une réduction du poids corporel du fœtus, une létalité embryonnaire, des malformations de la communication interventriculaire cardiaque, un développement squelettique retardé et une variation de la forme thymique ont été observées.