Klinisk prövning i RAI-refraktär sköldkörtelkarcinom som utvärderar BRAF & MEK-blockad för omdifferentieringsterapi

Inklusionskriterier:

1. Deltagare måste vara minst 21 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
2. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) ger skriftligt samtycke till prövningen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2

4. . Histologin för sköldkörtelkarcinom för inkludering inkluderar något av följande:

   • Papillär sköldkörtelkarcinom
   • Follikulärt sköldkörtelkarcinom
   • Hurthlecellscancer
   • Dåligt differentierat sköldkörtelkarcinom
5. Patienter med ett sköldkörtelkarcinom av follikulärt cellursprung med mutation som involverar MAPK-signalvägen, inklusive BRAFV600E-mutation eller RAS-mutation upptäckt i en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierad eller US Food and Drug Administration-godkänd analys.

6. Patienterna måste uppfylla ett av följande kriterier för RAI-refraktär sjukdom (Tuttle et al, 2019;):

   1. Inget 131-I-upptag finns på en diagnostisk 131-I-skanning
   2. Inget 131-I-upptag är närvarande på en 131I-skanning utförd flera dagar efter 131-I-behandling
   3. 131-I-upptag finns endast i vissa men inte andra tumörhärdar
   4. DTC-metastas(er) framskrider trots 131-I-upptag
   5. DTC-metastas(er) framskrider trots en kumulativ 131-I-aktivitet på >600 mCi
7. Den metastaserande tumörskadan bör inte ha något RAI-upptag vid terapeutisk eller diagnostisk radiojodskanning utförd före inskrivningen. Alternativt bör den RAI-avid metastaserande lesionen inte visa storleksminskning (antingen förblev stabil i storlek eller fortskred) trots RAI-behandling >6 månader före studiestart.
8. Sjukdomen ska vara mätbar utifrån RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

9. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion definierad som:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Obs: Användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå hemoglobin ≥ 9,0 g/dl är acceptabelt).
   3. Blodplättar ≥ 75 × 109/L.
   4. Totalt bilirubin ≤2,5 x institutionell övre normalgräns (såvida det inte beror på Gilberts sjukdom).
   5. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns.
   7. Protrombintid (PT) inom normalområdet för institutionen.

10. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
    2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av dabrafenib och trametinib. Preventivmedel måste fortsätta i 6 månader efter radioaktivt jod om detta skulle administreras. Barriärpreventionsmetod är att föredra eftersom dabrafenib kan minska serumkoncentrationerna av östrogen och gestagen.

    Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

11. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 4 månader dagar efter den sista dosen av dabrafenib och trametinib (och radioaktivt jod om det administreras), och avstå från att donera spermier under denna period.

Exklusions kriterier:

Patienter kommer inte att rekryteras om de uppfyller följande kriterier:

1. Anaplastiskt sköldkörtelkarcinom
2. Överskred kumulativ I-131-behandlingsdos på >600mCi
3. Behandling med I-131-terapi 6 månader före studiebehandling.
4. G6PD-brist på grund av risk för hemolytisk anemi med dabrafenib
5. Hade tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling, inklusive prövningsmedel inom 2 veckor före randomisering.
6. Hade tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter.
7. Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar relaterade till tidigare behandling för cancer till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 grad 2 eller lägre, förutom alopeci.
8. Patienter med en historia av annan aktiv malignitet som kräver cancerbehandling.
9. Patienter med okontrollerade hjärnmetastaser. Patienter som är på en stabil dos av kortikosteroider i mer än 1 vecka eller utan kortikosteroider i 2 veckor före studieregistreringen kan inkluderas.
10. På samtidiga oöverkomliga läkemedel såsom enzyminducerande antiepileptika. [Se avsnitt 3.7 (samtidig behandling) för lista över läkemedel som kräver noggrannare övervakning.]
11. Patienter med en känd historia av retinal venocklusion, central serös retinopati, okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni.
12. Patienter med klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
13. Korrigerat QT (QTc) intervall större än eller lika med 480 ms (>= 500 ms för försökspersoner med Bundle Branch Block).
14. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
15. Gravida kvinnor och ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom dabrafenib har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. I embro-fosterutvecklingsstudier på råttor har utvecklingstoxicitet inklusive minskad fosterkroppsvikt, embryodödlighet, missbildningar av hjärtkammarseptumdefekter, försenad skelettutveckling och variation i tymisk form observerats.