Klinische Studie bei RAI-refraktärem Schilddrüsenkarzinom zur Bewertung der BRAF- und MEK-Blockade zur Redifferenzierungstherapie

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 21 Jahre alt sein.
2. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erklärt sein schriftliches Einverständnis für die Studie.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

4. . Die Histologie des Schilddrüsenkarzinoms zur Aufnahme umfasst Folgendes:

   • Papilläres Schilddrüsenkarzinom
   • Follikuläres Schilddrüsenkarzinom
   • Hurthle-Zell-Karzinom
   • Schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom
5. Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom follikulären Zellursprungs mit einer Mutation, die den MAPK-Signalweg betrifft, einschließlich einer BRAFV600E-Mutation oder RAS-Mutation, die in einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten oder von der US Food and Drug Administration zugelassenen Assay nachgewiesen wurde.

6. Die Patienten müssen eines der folgenden Kriterien für eine RAI-refraktäre Erkrankung erfüllen (Tuttle et al, 2019;):

   1. Bei einem diagnostischen 131-I-Scan ist keine 131-I-Aufnahme vorhanden
   2. Bei einem mehrere Tage nach der 131-I-Therapie durchgeführten 131-I-Scan ist keine 131-I-Aufnahme vorhanden
   3. Die 131-I-Aufnahme ist nur in einigen, aber nicht in anderen Tumorherden vorhanden
   4. DTC-Metastasierung(en) schreiten trotz 131-I-Aufnahme fort
   5. DTC-Metastasen schreiten trotz einer kumulativen 131-I-Aktivität von > 600 mCi voran
7. Die metastatische Tumorläsion sollte keine RAI-Aufnahme bei therapeutischem oder diagnostischem Radiojod-Scan aufweisen, der vor der Aufnahme durchgeführt wurde. Alternativ sollte die RAI-avide metastatische Läsion trotz RAI-Therapie > 6 Monate vor Studienbeginn keine Größenreduktion zeigen (entweder in der Größe stabil bleiben oder fortschreiten).
8. Die Erkrankung sollte nach RECIST 1.1 messbar sein. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

9. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
   2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Hinweis: Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen, um einen Hämoglobinwert von ≥ 9,0 g/dl zu erreichen, ist akzeptabel).
   3. Blutplättchen ≥ 75 × 109/l.
   4. Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (außer aufgrund von Gilbert-Krankheit).
   5. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
   7. Prothrombinzeit (PT) innerhalb des normalen Bereichs für die Einrichtung.

10. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Dabrafenib und Trametinib zu befolgen. Die Empfängnisverhütung muss für 6 Monate nach radioaktivem Jod fortgesetzt werden, wenn dieses verabreicht werden sollte. Barrieremethode zur Empfängnisverhütung wird bevorzugt, da Dabrafenib die Östrogen- und Gestagenkonzentrationen im Serum verringern kann.

    Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

11. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate Tage nach der letzten Dosis von Dabrafenib und Trametinib (und radioaktivem Jod, falls verabreicht) ein Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden nicht rekrutiert, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
2. Überschreitung der kumulativen I-131-Behandlungsdosis von > 600 mCi
3. Behandlung mit I-131-Therapie 6 Monate vor Studienbehandlung.
4. G6PD-Mangel aufgrund des Risikos einer hämolytischen Anämie unter Dabrafenib
5. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
6. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben.
7. Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 Grad 2 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
8. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen, die eine Krebsbehandlung erfordern.
9. Patienten mit unkontrollierten Hirnmetastasen. Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie länger als 1 Woche eine stabile Kortikosteroiddosis oder 2 Wochen lang keine Kortikosteroide eingenommen haben, können aufgenommen werden.
10. Bei gleichzeitiger Prohibition von Medikamenten wie enzyminduzierenden Antiepileptika. [Siehe Abschnitt 3.7 (Begleitbehandlung) für eine Liste von Medikamenten, die einer engmaschigeren Überwachung bedürfen.]
11. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Netzhautvenenverschlüssen, zentraler seröser Retinopathie, unkontrolliertem Glaukom oder okulärer Hypertonie.
12. Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
13. Korrigiertes QT (QTc)-Intervall größer oder gleich 480 ms (>= 500 ms bei Probanden mit Schenkelblock).
14. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
15. Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Dabrafenib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten wurden Entwicklungstoxizitäten einschließlich reduziertem fötalem Körpergewicht, Embryoletalität, Herzkammerseptumdefekt-Fehlbildungen, verzögerter Skelettentwicklung und Variation der Thymusform beobachtet.