Ensaio Clínico em Carcinoma de Tireóide Refratário a RAI Avaliando o Bloqueio BRAF e MEK para Terapia de Rediferenciação

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter pelo menos 21 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
2. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento por escrito para o estudo.
3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

4. . A histologia do carcinoma de tireoide para inclusão inclui qualquer um dos seguintes:

   • Carcinoma Papilífero da Tireóide
   • Carcinoma folicular da tireoide
   • Carcinoma de células Hurthle
   • Carcinoma de tireóide pouco diferenciado
5. Pacientes com carcinoma de tireoide de origem celular folicular com mutação envolvendo a via de sinalização MAPK, incluindo mutação BRAFV600E ou mutação RAS detectada em um ensaio certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ou aprovado pela US Food and Drug Administration.

6. Os pacientes precisam preencher um dos seguintes critérios para doença refratária a RAI (Tuttle et al, 2019;):

   1. Nenhuma captação de 131-I está presente em uma varredura de diagnóstico de 131-I
   2. Nenhuma captação de 131-I está presente em uma varredura de 131I realizada vários dias após a terapia com 131-I
   3. A captação de 131-I está presente apenas em alguns, mas não em outros focos tumorais
   4. A(s) metástase(s) do CDT progride apesar da captação de 131-I
   5. A(s) metástase(s) do CDT progride, apesar de uma atividade cumulativa de 131-I >600 mCi
7. A lesão tumoral metastática não deve ter captação de RAI na varredura terapêutica ou diagnóstica com radioiodo realizada antes da inscrição. Alternativamente, a lesão metastática ávida por RAI não deve mostrar redução de tamanho (ou permaneceu estável em tamanho ou progrediu) apesar da terapia com RAI > 6 meses antes da entrada no estudo.
8. A doença deve ser mensurável com base no RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

9. Função hematológica, renal e hepática adequada definida como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 ×109/L.
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (Nota: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir hemoglobina ≥ 9,0 g/dl é aceitável).
   3. Plaquetas ≥ 75 ×109/L.
   4. Bilirrubina total ≤2,5 x limite superior institucional do normal (a menos que devido à doença de Gilbert).
   5. Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal.
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal.
   7. Tempo de protrombina (TP) dentro da normalidade da instituição.

10. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de dabrafenibe e trametinibe. A contracepção deve ser continuada por 6 meses após a administração de iodo radioativo. O método de contracepção de barreira é preferido, pois dabrafenibe pode diminuir as concentrações séricas de estrogênio e progestágeno.

    Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.

11. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de dabrafenibe e trametinibe (e iodo radioativo, se administrado) e abster-se de doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

Os pacientes não serão recrutados se atenderem aos seguintes critérios:

1. Carcinoma anaplásico da tireoide
2. Dose de tratamento cumulativa de I-131 excedida de > 600mCi
3. Tratamento com terapia I-131 6 meses antes do tratamento do estudo.
4. Deficiência de G6PD devido ao risco de anemia hemolítica com dabrafenib
5. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, 2 semanas antes da randomização.
6. Tinha recebido radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação.
7. Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos relacionados à terapia anterior para câncer de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4,03 grau 2 ou menos, exceto para alopecia.
8. Pacientes com história de outra malignidade ativa que requer tratamento oncológico.
9. Pacientes com metástases cerebrais não controladas. Os pacientes que estão em uma dose estável de corticosteróides por mais de 1 semana ou sem corticosteróides por 2 semanas antes da inscrição no estudo podem ser inscritos.
10. Com drogas proibitivas concomitantes, como drogas antiepilépticas indutoras de enzimas. [Consulte a secção 3.7 (tratamento concomitante) para obter uma lista de medicamentos que requerem uma monitorização mais rigorosa.]
11. Pacientes com histórico conhecido de oclusão da veia retiniana, retinopatia serosa central, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular.
12. Pacientes com insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
13. Intervalo QT (QTc) corrigido maior ou igual a 480 ms (>= 500 ms para indivíduos com bloqueio de ramo).
14. Pacientes com doenças intercorrentes descontroladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou contínua que requer antibióticos intravenosos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
15. Mulheres grávidas e lactantes foram excluídas deste estudo porque dabrafenibe tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Em estudos de desenvolvimento embro-fetal em ratos, foram observadas toxicidades de desenvolvimento, incluindo peso corporal fetal reduzido, letalidade embrionária, malformações de defeitos do septo ventricular cardíaco, atraso no desenvolvimento do esqueleto e variação na forma do timo.