Ensayo clínico en carcinoma de tiroides refractario a RAI que evalúa el bloqueo de BRAF y MEK para la terapia de rediferenciación

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener al menos 21 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
2. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona su consentimiento por escrito para el ensayo.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2

4. . La histología del carcinoma de tiroides para la inclusión incluye cualquiera de los siguientes:

   • Carcinoma papilar de tiroides
   • Carcinoma folicular de tiroides
   • Carcinoma de células de Hürthle
   • Carcinoma tiroideo pobremente diferenciado
5. Pacientes con un carcinoma de tiroides de origen de células foliculares con mutación que involucra la vía de señalización de MAPK, incluida la mutación BRAFV600E o la mutación RAS detectada en un ensayo certificado por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA) o aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.

6. Los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios para la enfermedad refractaria a la RAI (Tuttle et al, 2019;):

   1. No hay captación de 131-I presente en una exploración de diagnóstico con 131-I
   2. No hay captación de 131-I en una gammagrafía con 131I realizada varios días después de la terapia con 131-I
   3. La captación de 131-I solo está presente en algunos pero no en otros focos tumorales.
   4. Las metástasis de DTC progresan a pesar de la absorción de 131-I
   5. Las metástasis de DTC progresan a pesar de una actividad acumulada de 131-I de >600 mCi
7. La lesión tumoral metastásica no debe tener captación RAI en la gammagrafía con yodo radiactivo terapéutica o de diagnóstico realizada antes de la inscripción. Alternativamente, la lesión metastásica ávida de RAI no debe mostrar reducción de tamaño (permaneció estable en tamaño o progresó) a pesar de la terapia RAI > 6 meses antes del ingreso al estudio.
8. La enfermedad debe ser medible en base a RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

9. Función hematológica, renal y hepática adecuada definida como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (Nota: el uso de transfusión u otra intervención para lograr hemoglobina ≥ 9,0 g/dl es aceptable).
   3. Plaquetas ≥ 75 ×109/L.
   4. Bilirrubina total ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert).
   5. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad.
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad.
   7. Tiempo de protrombina (PT) dentro del rango normal para la institución.

10. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de dabrafenib y trametinib. La anticoncepción debe continuarse durante 6 meses después de la administración de yodo radiactivo. Se prefiere el método anticonceptivo de barrera ya que dabrafenib puede disminuir las concentraciones séricas de estrógeno y progestágeno.

    Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

11. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de dabrafenib y trametinib (y yodo radiactivo si se administró), y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no serán reclutados si cumplen con los siguientes criterios:

1. Carcinoma tiroideo anaplásico
2. Se superó la dosis acumulada de tratamiento con I-131 de >600 mCi
3. Tratamiento con terapia I-131 6 meses antes del tratamiento del estudio.
4. Déficit de G6PD por riesgo de anemia hemolítica con dabrafenib
5. Haber recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
6. Haber recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación.
7. Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos relacionados con la terapia anterior para el cáncer según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 4.03 grado 2 o menos, excepto alopecia.
8. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas activas que requieran tratamiento oncológico.
9. Pacientes con metástasis cerebrales no controladas. Se pueden inscribir pacientes que están en una dosis estable de corticosteroides durante más de 1 semana o sin corticosteroides durante 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
10. En medicamentos prohibitivos concurrentes, como los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas. [Consulte la sección 3.7 (tratamiento concomitante) para obtener una lista de los medicamentos que requieren un control más estricto.]
11. Pacientes con antecedentes conocidos de oclusión de la vena retiniana, retinopatía serosa central, glaucoma no controlado o hipertensión ocular.
12. Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
13. Intervalo QT corregido (QTc) mayor o igual a 480 mseg (>= 500 mseg para sujetos con bloqueo de rama).
14. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque dabrafenib tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas, se observaron toxicidades del desarrollo que incluyen peso corporal fetal reducido, letalidad embrionaria, malformaciones del defecto del tabique ventricular cardíaco, desarrollo esquelético retrasado y variación en la forma del timo.