Klinikai vizsgálat RAI-refrakter pajzsmirigykarcinómában, a BRAF és MEK blokád értékelése az újradifferenciálódási terápia érdekében

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőknek legalább 21 évesnek kell lenniük a beleegyezés aláírásának napján.
2. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásbeli hozzájárulását adja a tárgyaláshoz.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota < 2

4. . A pajzsmirigy karcinóma szövettani vizsgálata a következők bármelyikét tartalmazza:

   • Papilláris pajzsmirigy karcinóma
   • Follikuláris pajzsmirigy karcinóma
   • Hurthle sejtes karcinóma
   • Rosszul differenciált pajzsmirigy karcinóma
5. Follikuláris sejt eredetű pajzsmirigykarcinómában szenvedő betegek, akiknek mutációja MAPK jelátviteli útvonalat is magában foglal, beleértve a BRAFV600E mutációt vagy a RAS mutációt, amelyet a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított vagy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala által jóváhagyott vizsgálat során észleltek.

6. A betegeknek meg kell felelniük a RAI-refrakter betegség alábbi kritériumainak egyikének (Tuttle et al, 2019);

   1. A 131-I diagnosztikai vizsgálat során nincs 131-I felvétel
   2. A 131-I terápia után néhány nappal elvégzett 131I-vizsgálaton nincs 131-I felvétel
   3. A 131-I felvétel csak egyes daganatos gócokban van jelen, más tumorgócokban nem
   4. A DTC metasztázis(ok) a 131-I felvétel ellenére fejlődnek
   5. A DTC-metasztázis(ok) a 600 mCi feletti kumulatív 131-I aktivitás ellenére előrehaladnak
7. Az áttétes tumoros lézióban a felvétel előtt végzett terápiás vagy diagnosztikai radiojód-vizsgálat során nem lehet RAI-felvétel. Alternatív megoldásként a RAI-avid metasztatikus lézió nem mutathat méretcsökkenést (vagy mérete stabil maradt, vagy előrehaladott), annak ellenére, hogy a RAI-terápia több mint 6 hónappal a vizsgálatba lépés előtt történt.
8. A betegségnek a RECIST 1.1 alapján mérhetőnek kell lennie. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

9. Megfelelő hematológiai, vese- és májfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Megjegyzés: A ≥ 9,0 g/dl hemoglobin eléréséhez transzfúzió vagy más beavatkozás alkalmazása elfogadható).
   3. Vérlemezkék ≥ 75 × 109/L.
   4. Összes bilirubin ≤2,5 x a normál intézményi felső határ (kivéve, ha Gilbert-kór miatt van).
   5. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) / alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese.
   6. A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának.
   7. A protrombin idő (PT) az intézmény normál tartományán belül van.

10. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
    2. Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 4 hónapig az utolsó dabrafenib és trametinib adag beadása után. A fogamzásgátlást a radioaktív jód beadása után 6 hónapig folytatni kell. A fogamzásgátlás gátlási módszere előnyös, mivel a dabrafenib csökkentheti a szérum ösztrogén- és progesztinkoncentrációját.

    A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.

11. A férfi résztvevőnek vállalnia kell, hogy fogamzásgátlást használ a kezelés ideje alatt és legalább 4 hónapig az utolsó dabrafenib- és trametinib-dózis (és radioaktív jód, ha beadják) után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

Kizárási kritériumok:

A betegeket nem veszik fel, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

1. Anaplasztikus pajzsmirigy karcinóma
2. A kumulatív I-131 kezelési dózis több mint 600 mCi
3. Kezelés I-131 terápiával 6 hónappal a vizsgálati kezelés előtt.
4. G6PD-hiány a dabrafenib hemolitikus anémia kockázata miatt
5. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is a randomizációt megelőző 2 héten belül.
6. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból.
7. Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a rák korábbi kezelésével kapcsolatos nemkívánatos eseményekből a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 2. fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozata szerint, kivéve az alopeciát.
8. Olyan betegek, akiknek az anamnézisében más aktív rosszindulatú daganat szerepel, amely rákkezelést igényel.
9. Kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. A vizsgálatba bevonhatók azok a betegek, akik több mint 1 hétig stabil dózisú kortikoszteroidot szednek, vagy 2 hétig nem szednek kortikoszteroidot.
10. Egyidejűleg alkalmazott tiltó gyógyszerek, például enzimindukáló epilepszia elleni szerek. [A szorosabb ellenőrzést igénylő gyógyszerek listáját lásd a 3.7 pontban (egyidejű kezelés).
11. Olyan betegek, akiknek ismert retina véna elzáródása, centrális savós retinopátia, kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia.
12. II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegek a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint.
13. A korrigált QT (QTc) intervallum nagyobb vagy egyenlő, mint 480 ms (>= 500 msec a Bundle Branch Block-os alanyoknál).
14. Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely intravénás antibiotikumot igényel, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
15. A terhes nőket és a szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a dabrafenib potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki. Patkányokon végzett embrió-magzati fejlődési vizsgálatok során fejlődési toxicitást figyeltek meg, beleértve a magzati testtömeg csökkenést, az embrióletalitást, a szívkamrai sövényfejlődési rendellenességeket, a csontváz megkésett fejlődését és a csecsemőmirigy alakjának változását.