再分化療法のためのBRAFおよびMEK遮断を評価するRAI難治性甲状腺癌の臨床試験

包含基準:

1. 参加者は、インフォームドコンセントに署名する日に少なくとも21歳でなければなりません。
2. 参加者 (または、該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面による同意を提供します。
3. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス<2

4. .含める甲状腺がんの組織型には、以下のいずれかが含まれます：

   • 甲状腺乳頭がん
   • 甲状腺濾胞がん
   • ハースル細胞がん
   • 低分化型甲状腺がん
5. -臨床検査改善修正条項（CLIA）認定または米国食品医薬品局が承認したアッセイで検出された BRAFV600E 変異または RAS 変異を含む、MAPK シグナル伝達経路に関与する変異を伴う濾胞細胞起源の甲状腺癌患者。

6. 患者は、RAI 難治性疾患の次の基準のいずれかを満たす必要があります (Tuttle et al, 2019;)。

   1. 診断用の 131-I スキャンで 131-I の取り込みが存在しない
   2. 131-I 治療の数日後に行われた 131I スキャンでは 131-I の取り込みは見られない
   3. 131-Iの取り込みは一部の腫瘍病巣にのみ存在し、他の腫瘍病巣には存在しません
   4. 131-I 取り込みにもかかわらず DTC 転移が進行
   5. 累積 131-I 活性が 600 mCi を超えているにもかかわらず、DTC 転移が進行している
7. 転移性腫瘍病変は、登録前に行われた治療的または診断的放射性ヨウ素スキャンでRAIの取り込みがないはずです。 あるいは、研究登録の 6 か月以上前に RAI 療法を行っていたにもかかわらず、RAI が豊富な転移性病変はサイズの縮小を示すべきではありません (サイズが安定している、または進行している)。
8. 疾患は、RECIST 1.1 に基づいて測定可能である必要があります。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。

9. 以下のように定義される適切な血液学的機能、腎機能および肝機能：

   1. -絶対好中球数（ANC）≥1.5×109 / L。
   2. ヘモグロビン≧9.0 g/dl（注：ヘモグロビン≧9.0 g/dlを達成するための輸血またはその他の介入の使用は許容されます）。
   3. 血小板≧75×109/L。
   4. -総ビリルビン≤2.5 x 施設の正常上限（ギルバート病による場合を除く）。
   5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) / アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) ≤ 2.5 x 機関の正常上限。
   6. -血清クレアチニン≤1.5 x 施設の正常上限。
   7. -施設の正常範囲内のプロトロンビン時間（PT）。

10. 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

    1. 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP) または
    2. -治療期間中、およびダブラフェニブとトラメチニブの最後の投与後少なくとも4か月間、避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。 放射性ヨウ素を投与する場合は、避妊を 6 か月間継続する必要があります。 ダブラフェニブは血清エストロゲンおよびプロゲスチン濃度を低下させる可能性があるため、バリア避妊法が推奨されます。

    出産の可能性のある女性患者は、試験薬の初回投与前の14日以内に血清妊娠検査で陰性である必要があります。

11. 男性参加者は、治療期間中、およびダブラフェニブとトラメチニブ（および投与された場合は放射性ヨウ素）の最後の投与から少なくとも4か月間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子提供を控える必要があります。

除外基準:

以下の基準を満たす場合、患者は募集されません。

1. 甲状腺未分化がん
2. >600mCiの累積I-131治療線量を超えました
3. -研究治療の6か月前のI-131治療による治療。
4. ダブラフェニブによる溶血性貧血のリスクによる G6PD 欠損症
5. -無作為化前の2週間以内に、治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けていました。
6. -研究治療の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けていた。 参加者は、すべての放射線関連毒性から回復している必要があります。
7. -癌の以前の治療に関連する有害事象から有害事象の共通用語基準（CTCAE）4.03グレード2以下に回復していない患者、脱毛症を除く。
8. -がん治療を必要とする他の活動的な悪性腫瘍の病歴がある患者。
9. コントロール不良の脳転移を有する患者。 -1週間以上コルチコステロイドの安定した用量を服用している患者、または研究登録前の2週間コルチコステロイドを服用していない患者は登録できます。
10. 酵素誘導抗てんかん薬などの同時禁止薬について。 [詳細なモニタリングが必要な薬剤のリストについては、セクション 3.7 (併用治療) を参照してください。]
11. -網膜静脈閉塞症、中心性漿液性網膜症、制御されていない緑内障または高眼圧症の既知の病歴を持つ患者。
12. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全の患者。
13. 補正された QT (QTc) 間隔が 480 ミリ秒以上 (バンドル ブランチ ブロックのある被験者では 500 ミリ秒以上)。
14. -制御されていない併発疾患の患者には、静脈内抗生物質を必要とする進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません。
15. ダブラフェニブには催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性と授乳中の女性はこの研究から除外されます。 ラットの胚胎発生研究では、胎児体重の減少、胚致死、心室中隔欠損奇形、骨格発達の遅延、胸腺形状の変化などの発生毒性が観察されています。