Sperimentazione clinica nel carcinoma tiroideo refrattario al RAI che valuta il blocco BRAF e MEK per la terapia di ri-differenziazione

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere almeno 21 anni il giorno della firma del consenso informato.
2. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso scritto per il processo.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

4. . L'istologia del carcinoma tiroideo per l'inclusione include uno dei seguenti elementi:

   • Carcinoma papillare della tiroide
   • Carcinoma tiroideo follicolare
   • Carcinoma a cellule Hurthle
   • Carcinoma tiroideo scarsamente differenziato
5. Pazienti con carcinoma tiroideo di origine a cellule follicolari con mutazione che coinvolge la via di segnalazione MAPK, inclusa la mutazione BRAFV600E o la mutazione RAS rilevata in un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.

6. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri per la malattia refrattaria all'iodio (Tuttle et al, 2019;):

   1. Nessuna captazione di 131-I è presente su una scansione diagnostica di 131-I
   2. Nessun assorbimento di 131-I è presente su una scansione 131-I eseguita diversi giorni dopo la terapia con 131-I
   3. L'assorbimento di 131-I è presente solo in alcuni ma non in altri focolai tumorali
   4. Le metastasi di DTC progrediscono nonostante l'assorbimento di 131-I
   5. Le metastasi DTC progrediscono nonostante un'attività cumulativa di 131-I di> 600 mCi
7. La lesione tumorale metastatica non deve avere captazione di RAI alla scansione con iodio radioterapico o diagnostico eseguita prima dell'arruolamento. In alternativa, la lesione metastatica RAI-avid non dovrebbe mostrare una riduzione delle dimensioni (sia rimasta di dimensioni stabili o progredita) nonostante la terapia con radioiodio > 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
8. La malattia dovrebbe essere misurabile sulla base di RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

9. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica definita come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per ottenere un'emoglobina ≥ 9,0 g/dl è accettabile).
   3. Piastrine ≥ 75 × 109/L.
   4. Bilirubina totale ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma (a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert).
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale.
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma.
   7. Tempo di protrombina (PT) entro il range normale per l'istituzione.

10. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di dabrafenib e trametinib. La contraccezione deve essere continuata per 6 mesi dopo la somministrazione di iodio radioattivo. Il metodo contraccettivo di barriera è preferito poiché dabrafenib può ridurre le concentrazioni sieriche di estrogeni e progestinici.

    Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

11. Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi giorni dopo l'ultima dose di dabrafenib e trametinib (e iodio radioattivo se somministrato) e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

I pazienti non saranno reclutati se soddisfano i seguenti criteri:

1. Carcinoma tiroideo anaplastico
2. Dose cumulativa di trattamento con I-131 superata di >600 mCi
3. Trattamento con terapia I-131 6 mesi prima del trattamento in studio.
4. Deficit di G6PD dovuto al rischio di anemia emolitica con dabrafenib
5. - Aveva ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, inclusi agenti sperimentali nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
6. - Aveva ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni.
7. Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi correlati alla precedente terapia per il cancro ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) 4.03 di grado 2 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia.
8. Pazienti con una storia di altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento per il cancro.
9. Pazienti con metastasi cerebrali non controllate. Possono essere arruolati pazienti che assumono una dose stabile di corticosteroidi per più di 1 settimana o che non assumono corticosteroidi per 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
10. Su farmaci proibitivi concomitanti come farmaci antiepilettici induttori enzimatici. [Fare riferimento alla sezione 3.7 (trattamento concomitante) per l'elenco dei farmaci che richiedono un monitoraggio più attento.]
11. Pazienti con una storia nota di occlusione della vena retinica, retinopatia sierosa centrale, glaucoma non controllato o ipertensione oculare.
12. Pazienti con scompenso cardiaco di classe II, III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
13. Intervallo QT corretto (QTc) maggiore o uguale a 480 msec (>= 500 msec per soggetti con blocco di branca).
14. Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
15. Le donne in gravidanza e le donne che allattano sono escluse da questo studio perché dabrafenib ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Negli studi sullo sviluppo embro-fetale nei ratti, sono state osservate tossicità dello sviluppo tra cui peso corporeo fetale ridotto, letalità embrionale, malformazioni del difetto del setto interventricolare cardiaco, sviluppo scheletrico ritardato e variazione della forma del timo.