雷帕霉素对儿科患者复杂血管异常的疗效和安全性
2021年11月9日 更新者：Zhujiang Hospital
一项评估雷帕霉素在儿科患者复杂血管异常中的疗效和安全性的 II 期临床研究
KHE 和 TA 是罕见的肿瘤，部分病例可能导致危及生命的并发症，包括 Kasabach-Merritt 现象。
通常用类固醇和长春新碱治疗，大多数病例预后不佳。
复杂的血管畸形通常通过手术、硬化疗法和栓塞疗法来治疗。
虽然许多病例仍会导致并发症，例如毁容、慢性疼痛、反复感染、凝血病。
不同的医疗中心正在探索针对这些棘手问题的新疗法。
本研究旨在确定雷帕霉素单一疗法在 KHE/TA 和儿科患者复杂血管畸形中的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
根据国际血管研究学会（ISSVA）的分类（2014年修订），血管异常分为两种不同的疾病实体，包括血管肿瘤和血管畸形，其生物学和病理特征不同。
血管肿瘤包括婴儿和先天性血管瘤、簇状血管瘤 (TA) 和卡波西样血管内皮瘤 (KHE)。
血管畸形根据其来源的血管组织进行分类，包括毛细血管畸形、静脉畸形、动静脉畸形、淋巴管畸形和混合畸形。
婴幼儿血管瘤是最常见的血管异常，由于其特殊的生物学特性（从增殖到随后的退化的预定生命周期），通常具有良好的预后。
然而，KHE 和 TA 是罕见的血管肿瘤，发病率低于 1/1000000，并伴有复杂的淋巴管畸形和复杂的混合畸形，难以成功治疗，导致毁容、慢性疼痛、反复感染、凝血病（血栓形成）等临床问题。和出血，包括危及生命的 Kasabach-Merritt 现象），器官功能障碍。
雷帕霉素直接抑制 mTOR 通路，从而抑制细胞增殖和血管/淋巴管生成，最近应用于难治性血管。
临床前数据和病例报告证实雷帕霉素对KHE/TA和一些慢流血管畸形有效。
本试验的总体目标是客观确定雷帕霉素单药治疗儿童 KHE/TA 和复杂血管畸形的有效性和安全性，并探索合理的剂量。
在这项研究中，纳入了 30 名诊断为 KHE/TA 或复杂血管且对盐酸普萘洛尔和皮质类固醇反应不佳的患者（年龄从 1 个月到 14 岁）。
口服雷帕霉素作为单一疗法，初始剂量为 0.8mg/m2，3 岁以下儿童每天一次，3 岁以上儿童每天两次（每 12 小时一次）。
并进一步调整剂量，使血浆中雷帕霉素的谷浓度目标为10-15ng/ml（或15-20ng/ml，如果浓度在10-15ng/ml时疗效不满意。
一个疗程持续 12 周，不超过 4 个疗程。作为主要结果测量的体积变化将通过磁共振成像 (MRI) 和/或超声检查进行分析。
计算由 CTCAE v4.0 评估的不良事件频率，以评估雷帕霉素的安全性。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
30
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Yang Lihua
- 电话号码：13580532469
- 邮箱：dryanglihua@163.com
学习地点
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510280
- 招聘中
- Zhujiang Hospital
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接触：
- Wu xiaoxiao
- 电话号码：+86-13826084545
- 邮箱：zjllwyh@sina.com
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1个月 至 14年 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 诊断：所有患者必须根据临床、影像学和组织学标准（如果可能）诊断为卡波西样血管内皮瘤、簇状血管瘤或复杂的血管畸形；
- 患者必须有对盐酸普萘洛尔和皮质类固醇反应不佳的血管异常；
器官功能要求：
3.1 足够的肝功能定义为：总胆红素（结合和未结合的总和）≤1.5 x 年龄 ULN，并且 SGPT (ALT) <5 x 年龄 ULN，并且血清白蛋白 > 或 = 2 g/dL。
3.2 足够的骨髓功能定义为： 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 或 = 1000/微升 血红蛋白 > 或 = 8.0 gm/dL（可能接受红细胞输注） 血小板计数 > 或 = 50,000/微升（输血独立定义为未接受入组前 7 天内进行过血小板输注）（注意：Kasabach-Merritt 现象患者不需要血小板） 3.3 肾功能正常定义为：
基于年龄的血清肌酐如下：
≤ 5 岁最大血清肌酐 (mg/dL) 为 0.8 6 < 年龄 ≤ 10 岁最大血清肌酐 (mg/dL) 为 1.0 11 < 年龄 ≤ 15 岁最大血清肌酐 (mg/dL) 为1.2 > 15 岁 1.5 胱抑素 C 的最大血清肌酐 (mg/dL) 等于或小于患者的正常上限。 如果胱抑素 C 最初不符合该标准，则可以重复或更敏感的核 GFR 筛查必须≥ 70 ml/min。
尿蛋白与肌酐比值 (UPC) < 0.3 g/l
- 患者必须是人类免疫缺陷病毒阴性且没有免疫缺陷或病毒性肝炎等传染病。
- 患者必须没有会影响雷帕霉素吸收的胃肠道疾病。
- 性能状态：对于 < 或 = 10 岁的患者，Karnofsky > 或 = 50（>10 岁）和 Lansky > 或 = 50。
- 患者目前可能没有接受 CYP3A4 的强抑制剂或 CYP3A4 的强诱导剂，并且可能在进入后 1 周内没有接受这些药物治疗。
- 患者在进入后 2 周内不得接受皮质类固醇、化学疗法或放射疗法。
- 监护人必须知情同意。
排除标准：
- 已知对 mTOR 抑制剂过敏
- 在其他血管异常药物的治疗下。
- 已知的慢性或传染病。
- 先前接受过 mTOR 抑制剂口服治疗的患者。
- 已知会影响雷帕霉素吸收的消化系统疾病。
- 监护人不同意者签署知情同意书。
- 研究者认为在研究中有风险或会影响研究结果准确性的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂
入组患者口服雷帕霉素初始剂量0.8mg/m2，3岁以下儿童每日1次，3岁以上儿童每日2次（每12小时一次），调整剂量至目标谷浓度雷帕霉素血浆浓度为10-15ng/ml（如果疗效不理想，则为15-20ng/ml）。
一门课程持续 12 周，不超过 4 门课程。
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入组患者口服雷帕霉素，起始剂量0.8mg/m2，3岁以下儿童每天1次，3岁以上儿童每天2次（每12小时一次），调整剂量至目标谷浓度雷帕霉素血浆浓度为10-15ng/ml（如果疗效不理想，则为15-20ng/ml）。
一门课程持续 12 周，不超过 4 门课程。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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雷帕霉素治疗后复杂血管异常的体积变化
大体时间：基线，每6个月一次，直至雷帕霉素治疗结束后半年
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通过体积磁共振成像 (MRI) 和/或超声分析测量对雷帕霉素治疗的反应。
血管异常大小的变化分为进一步生长（增加≥20%）、无变化（增加<20%且减少<20%）和退化（减少≥20%）。
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基线，每6个月一次，直至雷帕霉素治疗结束后半年
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临床实验室指标改善稳定时间
大体时间：在达到改善和稳定状态之前至少每周一次，最多评估 8 周
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对于合并Kasabach-Merritt现象的病例，在达到改善和稳定状态之前至少每周随访包括血小板和纤维蛋白原在内的临床实验室指标。
计算从治疗开始到这些指标得到改善和稳定的时间（天）。
改善的血液学参数被定义为大于 50,000/uL 的血小板计数（或与基线相比血小板计数增加 2 倍）和大于 100mg/dl 的纤维蛋白原水平。
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在达到改善和稳定状态之前至少每周一次，最多评估 8 周
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不良反应的发生
大体时间：从试验之日起至首次记录到进展之日或失访之日，至治疗结束后半年。
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根据不良反应通用毒性标准（CTCAE）4.0版记录不良反应的时间、程度和结果。
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从试验之日起至首次记录到进展之日或失访之日，至治疗结束后半年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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雷帕霉素血浆谷浓度
大体时间：雷帕霉素起效后5天或药物剂量调整后；治疗期间每3、3个月一次，若治疗期间浓度结果在最佳目标范围内，则评估至100个月。
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监测雷帕霉素血浆谷浓度，据此调整剂量，作为疗效评价的一部分。
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雷帕霉素起效后5天或药物剂量调整后；治疗期间每3、3个月一次，若治疗期间浓度结果在最佳目标范围内，则评估至100个月。
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临床情况和生活质量的演变
大体时间：基线、3、6、12个月，直至治疗结束后半年
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临床情况的演变和生活质量由患者的代理人通过描述临床症状以及通过记录和查看标准化数码照片来判断。
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基线、3、6、12个月，直至治疗结束后半年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年12月1日
初级完成 (预期的)
2022年12月1日
研究完成 (预期的)
2022年12月1日
研究注册日期
首次提交
2020年6月28日
首先提交符合 QC 标准的
2020年10月15日
首次发布 (实际的)
2020年10月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年11月10日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年11月9日
最后验证
2021年11月1日
更多信息
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