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Efficacité et innocuité de la rapamycine pour les anomalies vasculaires complexes chez les patients pédiatriques

9 novembre 2021 mis à jour par: Zhujiang Hospital

Une étude clinique de phase II pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la rapamycine dans les anomalies vasculaires complexes chez les patients pédiatriques

KHE et TA sont des tumeurs rares et certains cas peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles, notamment le phénomène de Kasabach-Merritt. Généralement traités avec des stéroïdes et de la vincristine, la majorité des cas n'ont pas un bon pronostic. Les malformations vasculaires complexes sont toujours prises en charge par la chirurgie, la sclérothérapie et la thérapie par embolisation. Bien que de nombreux cas entraînent encore des complications telles que défiguration, douleur chronique, infections récurrentes, coagulopathies. Différents centres médicaux explorent de nouvelles thérapies pour ces problèmes difficiles. Cette étude est tracée pour déterminer l'efficacité et l'innocuité de la monothérapie à la rapamycine dans le KHE/TA et les malformations vasculaires complexes chez les patients pédiatriques.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Selon la classification (révisée en 2014) par l'International Society for the Study of Vascular (ISSVA), les anomalies vasculaires sont classées en deux entités pathologiques distinctes, y compris les tumeurs vasculaires et les malformations vasculaires qui diffèrent par leurs caractéristiques biologiques et pathologiques. Les tumeurs vasculaires comprennent les hémangiomes infantiles et congénitaux, les angiomes tuftés (TA) et les hémangioendothéliomes kaposiformes (KHE). Les malformations vasculaires sont classées en fonction de leur tissu vasculaire d'origine qui comprend les malformations capillaires, veineuses, artério-veineuses, lymphatiques et mixtes. Les hémangiomes infantiles, l'anomalie vasculaire la plus courante, ont généralement un bon pronostic en raison de ses caractéristiques biologiques spécifiques (un cycle de vie prédéterminé de la prolifération à l'involution ultérieure). Cependant, KHE et TA sont des tumeurs vasculaires rares avec une incidence inférieure à 1/1000000 et, avec des malformations lymphatiques complexes et des malformations mixtes complexes, sont difficiles à traiter avec succès, entraînant des problèmes cliniques tels que défiguration, douleur chronique, infections récurrentes, coagulopathies (thrombotique et hémorragique, y compris le phénomène de Kasabach-Merritt menaçant le pronostic vital), dysfonctionnement d'organe. La rapamycine inhibe directement la voie mTOR, inhibant ainsi la prolifération cellulaire et l'angio/lymphangiogenèse et est récemment appliquée aux vaisseaux réfractaires. Les données précliniques et les rapports de cas ont confirmé que la rapamycine est efficace pour KHE/TA et certaines malformations vasculaires à débit lent. L'objectif global de cet essai est de déterminer objectivement l'efficacité et l'innocuité de la monothérapie à la rapamycine dans le KHE/TA et les malformations vasculaires complexes chez les patients pédiatriques et d'explorer les doses rationnelles. Dans cette étude, 30 patients (âgés de 1 mois à 14 ans) diagnostiqués avec KHE/TA ou complexe vasculaire qui répondent mal au chlorhydrate de propranolol et aux corticostéroïdes sont inclus. La rapamycine orale est administrée en monothérapie à une dose initiale de 0,8 mg/m2, une fois par jour pour les enfants de moins de 3 ans et deux fois par jour (toutes les 12 heures) pour ceux de plus de 3 ans. Et la posologie supplémentaire est ajustée pour cibler une concentration minimale de rapamycine dans le plasma de 10 à 15 ng/ml (OU 15 à 20 ng/ml si l'efficacité du traitement n'est pas satisfaisante avec une concentration de 10 à 15 ng/ml. Un cours dure 12 semaines et pas plus de 4 cours sont donnés. Les changements volumétriques en tant que critère de jugement principal seront analysés par imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou échographie. La fréquence des événements indésirables évaluée par CTCAE v4.0 est calculée pour évaluer l'innocuité de la rapamycine.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

30

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, Chine, 510280
        • Recrutement
        • Zhujiang Hospital
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 mois à 14 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic : Tous les patients doivent être diagnostiqués avec des hémangioendothéliomes kaposiformes, un angiome tufté ou une malformation vasculaire compliquée, tel que déterminé par des critères cliniques, radiographiques et histologiques (si possible) ;
  2. Les patients doivent avoir des anomalies vasculaires qui répondent mal au chlorhydrate de propranolol et aux corticostéroïdes ;

  3. Exigences fonctionnelles des organes :

    3.1 Fonction hépatique adéquate définie comme suit : bilirubine totale (somme conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 x LSN pour l'âge, et SGPT (ALT) <5 x LSN pour l'âge, et albumine sérique > ou = 2 g/dL.

    3.2 Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme : Numération absolue périphérique des neutrophiles (ANC) > ou = 1 000/microL Hémoglobine > ou = 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges) Numération plaquettaire > ou = 50 000/microL (transfusion indépendante définie comme ne recevant pas une transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription) （Remarque : il n'y a AUCUNE exigence de plaquettes pour les patients atteints du phénomène de Kasabach-Merritt） 3.3 Fonction rénale adéquate Définie comme :

    Une créatinine sérique basée sur l'âge comme suit :

    ≤ 5 ans Créatinine sérique maximale (mg/dL) de 0,8 6 < âge ≤ 10 ans Créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,0 11 < âge ≤ 15 ans Créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1.2 > 15 ans d'âge créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,5 cystatine C égale ou inférieure à la limite supérieure de la normale pour le patient. Si la cystatine C ne répond pas initialement à ce critère, elle peut être répétée ou un dépistage plus sensible par GFR nucléaire doit être ≥ 70 ml/min.

    Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 0,3 g/l

  4. Les patients doivent être négatifs pour le virus de l'immunodéficience humaine et sans immunodéficience ou maladie infectieuse telle que l'hépatite virale.
  5. Les patients ne doivent avoir aucune maladie gastro-intestinale qui affecterait l'absorption de la rapamycine.
  6. Statut de performance : Karnofsky > ou = 50 (>10 ans) et Lansky > ou = 50 pour les patients < ou = 10 ans.
  7. Les patients peuvent ne pas recevoir actuellement d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 et peuvent ne pas avoir reçu ces médicaments dans la semaine suivant l'entrée.
  8. Les patients ne doivent pas recevoir de corticoïdes, de chimiothérapie ou de radiothérapie dans les 2 semaines suivant l'entrée.
  9. Les tuteurs doivent avoir un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

  1. Allergie connue à l'inhibiteur de mTOR
  2. Sous le traitement d'autres médicaments pour des anomalies vasculaires.
  3. Maladie chronique ou infectieuse connue.
  4. Patients ayant reçu un traitement per os antérieur avec un inhibiteur de mTOR.
  5. Maladie digestive connue qui affecterait l'absorption de la rapamycine.
  6. Les tuteurs refusent de signer le consentement éclairé.
  7. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, seraient à risque dans l'étude ou affecteraient l'exactitude des résultats de l'étude.-

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras de traitement
Traiter les patients inclus avec de la rapamycine orale à une dose initiale de 0,8 mg/m2, une fois par jour pour les enfants de moins de 3 ans et deux fois par jour (toutes les 12 heures) pour ceux de plus de 3 ans, et ajuster la posologie pour cibler une concentration minimale de rapamycine dans le plasma à raison de 10-15 ng/ml (OU 15-20 ng/ml si l'efficacité du traitement n'est pas satisfaisante). Un cours dure 12 semaines et pas plus de 4 cours sont donnés.
Médicament: Traitement par rapmycine orale
Traiter les patients inclus avec de la rapamycine orale avec une dose initiale de 0,8 mg/m2, une fois par jour pour les enfants de moins de 3 ans et deux fois par jour (toutes les 12 heures) pour ceux de plus de 3 ans, et ajuster la posologie pour cibler une concentration minimale de rapamycine dans le plasma à raison de 10-15 ng/ml (OU 15-20 ng/ml si l'efficacité du traitement n'est pas satisfaisante). Un cours dure 12 semaines et pas plus de 4 cours sont donnés.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modifications volumétriques des anomalies vasculaires compliquées après traitement à la rapamycine
Délai: Au départ, et tous les 6 mois jusqu'à six mois après la fin du traitement à la rapamycine
La réponse au traitement à la rapamycine a été mesurée par des analyses volumétriques d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou d'échographie. Les modifications de la taille des anomalies vasculaires ont été classées comme croissance supplémentaire (augmentation ≥ 20 %), pas de changement (augmentation < 20 % et diminution < 20 %) et involution (diminution ≥ 20 %).
Au départ, et tous les 6 mois jusqu'à six mois après la fin du traitement à la rapamycine
Temps d'amélioration et de stabilité des index de laboratoire clinique
Délai: au moins une fois par semaine avant d'atteindre un état amélioré et stable, évalué jusqu'à 8 semaines
Pour les cas compliqués par le phénomène de Kasabach-Merritt, les indices de laboratoire clinique, y compris les plaquettes sanguines et le fibrinogène, sont suivis au moins une fois par semaine avant qu'un état amélioré et stable ne soit atteint. Le temps (jours) entre le début du traitement et l'amélioration et la stabilité de ces indices est calculé. Les paramètres hématologiques améliorés sont définis comme une numération plaquettaire supérieure à 50 000/uL (ou une augmentation de 2 fois la numération plaquettaire par rapport à la ligne de base) et un taux de fibrinogène supérieur à 100 mg/dl.
au moins une fois par semaine avant d'atteindre un état amélioré et stable, évalué jusqu'à 8 semaines
Apparition d'effets indésirables
Délai: De la date de l'essai jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date de perte de vue, jusqu'à six mois après la fin du traitement.
Enregistrez l'heure, le degré et l'issue des effets indésirables conformément aux Critères communs de toxicité pour les effets indésirables (CTCAE) version 4.0.
De la date de l'essai jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date de perte de vue, jusqu'à six mois après la fin du traitement.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration minimale de rapamycine dans le plasma
Délai: 5 jours après le début de la rapamycine ou après l'ajustement des doses de médicament ; tous les 3 trois mois pendant le traitement si le résultat de la concentration se situe dans la plage cible optimale pendant le traitement, évalué jusqu'à 100 mois.
La concentration minimale de rapamycine dans le plasma est surveillée et en fonction de laquelle la posologie est ajustée, fait donc partie de l'évaluation de l'efficacité.
5 jours après le début de la rapamycine ou après l'ajustement des doses de médicament ; tous les 3 trois mois pendant le traitement si le résultat de la concentration se situe dans la plage cible optimale pendant le traitement, évalué jusqu'à 100 mois.
Evolution de la situation clinique et de la qualité de vie
Délai: Baselin, 3, 6, 12 mois et jusqu'à six mois après la fin du traitement
L'évolution de la situation clinique et de la qualité de vie est jugée par les mandataires des patients en décrivant les symptômes cliniques et en enregistrant et en visualisant des photographies numériques standardisées.
Baselin, 3, 6, 12 mois et jusqu'à six mois après la fin du traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Zhujiang Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2017

Achèvement primaire (Anticipé)

1 décembre 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 juin 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 octobre 2020

Première publication (Réel)

22 octobre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 novembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 novembre 2021

Dernière vérification

1 novembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2017-EKZX-003

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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