复发性 GBM 的手术纳武单抗和易普利姆玛

纳入标准：

• 经组织学证实为世界卫生组织 IV 级 IDH 野生型胶质母细胞瘤或变体，包括胶质肉瘤或具有胶质母细胞瘤分子特征的 IDH 野生型胶质瘤。
• 以前的一线治疗至少有放疗。
• 患者必须接受由其护理提供者确定的有临床指征的手术。
• 是第一次或第二次复发。 注意：复发定义为初始治疗（即放疗±化疗）后的进展。
• 根据 RANO 标准，参与者必须通过 MRI 显示肿瘤进展的明确证据。

• 参与者必须确认从之前的手术中获得足够的组织以显示胶质母细胞瘤或变体，以便在注册后提交。 需要以下数量的纸巾：

  • 1 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块（首选）或
  • 10 张 FFPE 未染色载玻片（5 μm 厚）
• 从完成放射治疗到注册至少间隔 12 周，除非有明确的肿瘤进展组织学证实。
• 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复到 0 级或 1 级或治疗前基线（包括但不限于脱发异常、根据纳入标准列出的实验室值和淋巴细胞减少症（这在替莫唑胺治疗后很常见） .
• 之前的手术切除或立体定向活检间隔至少 4 周（至注册）。
• 从注册开始，必须经过以下时间段：任何研究药物的 5 个半衰期、细胞毒性治疗的 4 周（替莫唑胺的 23 天和亚硝基脲的 6 周除外）、抗体的 4 周或 4 周（或 5 个半衰期） -来自其他抗肿瘤疗法（包括疫苗）的寿命，以较短者为准。 肿瘤治疗野 (TTF) 不需要清洗期。
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• Karnofsky 绩效状态 (KPS) ≥ 70。
• 注册前 14 天内进行 MRI 检查。

• 所有筛查实验室均应在注册后 14 天内进行，并证明具有以下定义的足够器官功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
  • 血小板≥100,000 / mcL
  • 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖（评估后 7 天内）
  • 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 X 机构正常上限（ULN）或肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者≥60 mL/min（肌酐间隙应根据机构标准计算。）
  • 对于总胆红素水平 > 1.5 机构 ULN 的受试者，血清总胆红素 ≤ 1.5 X 机构 ULN 或直接胆红素 ≤ 机构 ULN
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 机构 ULN 或 ≤ 5 X 机构 ULN（吉尔伯特综合征患者）
  • 白蛋白 ≥ 2.5 毫克/分升
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X 机构 ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X 机构 ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 有生育能力的女性受试者在登记前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或 6 个月的自发性闭经且血清 FSH 水平，则该女性被​​认为是绝经后且不具有生育潜力> 40 mIU/mL 和雌二醇 < 20 pg/mL 或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有在考虑到不具有生育潜力的情况下，通过后续激素水平评估确认该妇女的生育状况。

• 有生育能力的女性 (WOCBP) 定义为所有生理上能够怀孕的女性，在研究治疗期间和研究停止后的 5 个月内必须使用高效避孕措施。 高效避孕被定义为：

  • 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 绝育：至少六周前进行双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估（如上所述）确认女性的生殖状态时。
  • 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该参与者的唯一伴侣。

  • 使用以下任意两项的组合：

    • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
    • 适当的激素避孕药（包括任何已注册和上市的含有雌激素和/或促孕剂的避孕药 - 包括口服、皮下、宫内或肌内避孕药）。
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂治疗后的 7 个月内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 通过免疫组织化学检测 IDH 突变。
• 当前或计划参与研究药物的研究或使用研究设备。
• 有免疫缺陷的诊断。
• 肿瘤主要位于脑干或脊髓。
• 存在弥漫性软脑膜疾病或颅外疾病。
• 注册后六个月内接受全身性免疫抑制治疗，除全身性皮质类固醇（如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）外。
• 已接受贝伐珠单抗或阿柏西普。 允许使用 VEGFR 抑制剂。
• 需要在注册后 2 周内至少连续 3 天使用定义为地塞米松 > 2 毫克/天或生物等效剂量的高剂量全身性皮质类固醇进行治疗。
• 已接受过间质近距离放射治疗、植入化疗、立体定向放射外科手术或通过局部注射或对流增强递送进行的治疗。
• 在注册后 12 个月内有已知的会增加出血风险的凝血病史或有临床意义的出血史。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 注册后 6 个月内有胃肠道出血或任何其他出血/出血事件 CTCAE 等级 > 3。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估的那些患者将符合条件，包括但不限于皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、局限性前列腺癌不需要治疗的癌症，或已经过潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。 例子包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的依从性。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在试验的预计持续时间内怀孕、哺乳或预期怀孕，从筛选访视开始到最后一剂试验治疗后 5 个月。 不知道 nivolumab 和/或 ipilimumab 是否会分泌到人乳中或可能对子宫内的胎儿产生不良影响。 由于许多药物会分泌到人乳中，并且可能会在哺乳婴儿或胎儿中产生严重的不良反应，因此这些受试者不符合入组条件。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在注册前 30 天内接种过活疫苗。
• 已知对任何研究治疗产品过敏。