Nivolumab chirurgico e ipilimumab per GBM ricorrente

Criterio di inclusione:

• Avere glioblastoma di tipo selvatico IDH di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità confermato istologicamente o varianti tra cui gliosarcoma o glioma di tipo selvatico IDH con caratteristiche molecolari di glioblastoma.
• Precedente terapia di prima linea con almeno radioterapia.
• I pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico clinicamente indicato come determinato dai loro fornitori di cure.
• Sii alla prima o alla seconda ricaduta. Nota: la ricaduta è definita come progressione dopo la terapia iniziale (cioè, radioterapia ± chemioterapia).
• I partecipanti devono aver mostrato prove inequivocabili della progressione del tumore mediante risonanza magnetica secondo i criteri RANO.

• I partecipanti devono avere la conferma della disponibilità di tessuto sufficiente da un precedente intervento chirurgico che rivela glioblastoma o varianti per la presentazione dopo la registrazione. È richiesta la seguente quantità di tessuto:

  • 1 blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (preferito) OPPURE
  • 10 vetrini FFPE non colorati (spessore 5 μm)
• Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia alla registrazione a meno che non vi sia una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore.
• I partecipanti devono essersi ripresi al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (inclusi ma non limitati a eccezioni di alopecia, valori di laboratorio elencati per criteri di inclusione e linfopenia (che è comune dopo la terapia con temozolomide) .
• Un intervallo di almeno 4 settimane (fino alla registrazione) tra una precedente resezione chirurgica o una settimana per la biopsia stereotassica.
• Dalla registrazione devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo: 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale, 4 settimane dalla terapia citotossica (eccetto 23 giorni per temozolomide e 6 settimane da nitrosouree), 4 settimane da anticorpi o 4 settimane (o 5 -vita, qualunque sia più breve) da altre terapie antitumorali (compresi i vaccini). Nessun periodo di washout richiesto dai campi di trattamento del tumore (TTF).
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere un Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70.
• MRI entro 14 giorni prima della registrazione.

• Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione e dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)
  • Creatinina sierica OPPURE misurata o calcolata una clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE ≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (creatinina la liquidazione dovrebbe essere calcolata secondo lo standard istituzionale.)
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN istituzionale O bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN istituzionale
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale O ≤ 5 X ULN istituzionale per soggetti con sindrome di Gilberts
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte l'ULN istituzionale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN istituzionale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato da una valutazione del livello ormonale di follow-up se si considerava non in età fertile.

• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento in studio e per 5 mesi dopo l'interruzione dello studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

  • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione: ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up (come descritto sopra).
  • Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel partecipante.

  • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
    • Contraccettivi ormonali appropriati (incluso qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico, inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari).
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia.

Criteri di esclusione:

• Mutazione IDH mediante immunoistochimica.
• Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza.
• Ha un tumore localizzato principalmente al tronco encefalico o al midollo spinale.
• Ha la presenza di malattia leptomeningea diffusa o malattia extracranica.
• Ha ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre ai corticosteroidi sistemici (come metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc.) entro sei mesi dalla registrazione.
• Ha ricevuto bevacizumab o aflibercept. Gli inibitori del VEGFR sono consentiti.
• Richiede il trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio definiti come desametasone > 2 mg/die o bioequivalente per almeno 3 giorni consecutivi entro 2 settimane dalla registrazione.
• - Ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata, radiochirurgia stereotassica o terapie erogate mediante iniezione locale o erogazione potenziata per convezione.
• - Ha una storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o una storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dalla registrazione.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia / sanguinamento Grado CTCAE> 3 entro 6 mesi dalla registrazione.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Saranno ammissibili quei pazienti la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, inclusi, ma non limitati a, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma prostatico localizzato cancro che non richiede trattamento o cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta, sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. Non è noto se nivolumab e/o ipilimumab siano escreti nel latte materno o possano avere effetti avversi su un feto in utero. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno ea causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel lattante o nel feto, questi soggetti non sono idonei per l'arruolamento.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della registrazione.
• Ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei prodotti della terapia in studio.