Kirurgisk Nivolumab og Ipilimumab for tilbakevendende GBM

Inklusjonskriterier:

• Har histologisk bekreftet World Health Organization grad IV IDH villtype glioblastom eller varianter inkludert gliosarkom eller IDH villtype gliom med molekylære trekk ved glioblastom.
• Tidligere førstelinjebehandling med minst strålebehandling.
• Pasienter må gjennomgå kirurgi som er klinisk indisert som bestemt av deres behandlere.
• Vær ved første eller andre tilbakefall. Merk: Tilbakefall er definert som progresjon etter innledende behandling (dvs. stråling ± kjemoterapi).
• Deltakerne må ha vist utvetydige bevis for tumorprogresjon ved MR i henhold til RANO-kriterier.

• Deltakerne må ha bekreftelse på tilgjengelighet av tilstrekkelig vev fra tidligere kirurgi som avslører glioblastom eller varianter for innsending etter registrering. Følgende mengde vev er nødvendig:

  • 1 formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk (foretrukket) ELLER
  • 10 FFPE ufargede objektglass (5 μm tykke)
• Et intervall på minst 12 uker fra avsluttet strålebehandling til registrering med mindre det foreligger en utvetydig histologisk bekreftelse på tumorprogresjon.
• Deltakerne må ha kommet seg til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling (inkludert, men ikke begrenset til unntak av alopecia, laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriterier, og lymfopeni (som er vanlig etter behandling med temozolomid) .
• Et intervall på minst 4 uker (til registrering) mellom tidligere kirurgisk reseksjon eller en uke for stereotaktisk biopsi.
• Fra registreringen må følgende tidsperioder ha gått: 5 halveringstider fra ethvert undersøkelsesmiddel, 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid og 6 uker fra nitrosoureas), 4 uker fra antistoffer, eller 4 uker (eller 5 halvparter) -levetid, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger (inkludert vaksiner). Ingen utvaskingsperiode kreves fra tumorbehandlingsfelt (TTF).
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
• Være ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Har en Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70.
• MR innen 14 dager før registrering.

• Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter registrering og demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 /mcL
  • Blodplater ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
  • Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet en kreatininclearance (GFR kan brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER ≥60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (kreatinin) klarering skal beregnes etter institusjonell standard.)
  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 X institusjonell ULN ELLER direkte bilirubin ≤ institusjonell ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 institusjonell ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell ULN ELLER ≤ 5 X institusjonell ULN for personer med Gilberts syndrom
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X institusjonell ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institusjonell ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden. I tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering dersom hun vurderte ikke å være i fertil alder.

• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studiebehandlingen og i 5 måneder etter avsluttet studie. Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

  • Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Sterilisering: Kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering (som beskrevet ovenfor).
  • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne deltakeren.

  • Bruk av en kombinasjon av to av følgende:

    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
    • Passende hormonelle prevensjonsmidler (inkludert alle registrerte og markedsførte prevensjonsmidler som inneholder et østrogen og/eller et progestasjonelt middel - inkludert orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler).
• Mannlige forsøkspersoner bør gå med på å bruke adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 7 måneder etter den siste dosen av behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• IDH-mutasjon ved immunhistokjemi.
• Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av et undersøkelsesutstyr.
• Har diagnosen immunsvikt.
• Har svulst primært lokalisert til hjernestammen eller ryggmargen.
• Har tilstedeværelse av diffus leptomeningeal sykdom eller ekstrakraniell sykdom.
• Har mottatt systemisk immundempende behandling, bortsett fra systemiske kortikosteroider (som metotreksat, klorokin, azatioprin, etc.) innen seks måneder etter registrering.
• Har fått bevacizumab eller aflibercept. VEGFR-hemmere er tillatt.
• Krever behandling med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent i minst 3 påfølgende dager innen 2 uker etter registrering.
• Har mottatt tidligere interstitiell brachyterapi, implantert kjemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapi gitt ved lokal injeksjon eller konveksjonsforsterket levering.
• Har en historie med kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter registrering.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse CTCAE Grade > 3 innen 6 måneder etter registrering.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. De pasientene hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet vil være kvalifisert inkludert, men ikke begrenset til, basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, lokalisert prostata kreft som ikke krever behandling, eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har kjent historie eller tegn på aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med screeningbesøket til og med 5 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen. Det er ukjent om nivolumab og/eller ipilimumab skilles ut i morsmelk eller kan ha bivirkninger på et foster in utero. Siden mange legemidler skilles ut i morsmelk, og på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spedbarnet eller fosteret, er disse forsøkspersonene ikke kvalifisert for registrering.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har mottatt levende vaksine innen 30 dager før registrering.
• Har en kjent overfølsomhet overfor noen av studieterapiproduktene.