Chirurgisches Nivolumab und Ipilimumab bei rezidivierendem GBM

Einschlusskriterien:

• Haben Sie ein histologisch bestätigtes IDH-Wildtyp-Glioblastom der Weltgesundheitsorganisation Grad IV oder Varianten, einschließlich Gliosarkom oder IDH-Wildtyp-Gliom mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms.
• Frühere Erstlinientherapie mit mindestens Strahlentherapie.
• Die Patienten müssen sich einer Operation unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von ihren Leistungserbringern festgelegt.
• Beim ersten oder zweiten Rückfall sein. Hinweis: Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung ± Chemotherapie).
• Die Teilnehmer müssen eindeutige Beweise für eine Tumorprogression durch MRT gemäß RANO-Kriterien gezeigt haben.

• Die Teilnehmer müssen eine Bestätigung der Verfügbarkeit von ausreichend Gewebe aus früheren Operationen haben, die ein Glioblastom oder Varianten zur Einreichung nach der Registrierung zeigen. Folgende Gewebemenge wird benötigt:

  • 1 Formalin-fixierter Paraffin-eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock (bevorzugt) ODER
  • 10 ungefärbte FFPE-Objektträger (5 μm dick)
• Ein Intervall von mindestens 12 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zur Registrierung, es sei denn, es gibt eine eindeutige histologische Bestätigung der Tumorprogression.
• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ausnahmen von Alopezie, Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind, und Lymphopenie (was nach einer Therapie mit Temozolomid häufig vorkommt). .
• Ein Intervall von mindestens 4 Wochen (bis zur Registrierung) zwischen vorheriger chirurgischer Resektion oder einer Woche für stereotaktische Biopsie.
• Ab der Registrierung müssen folgende Zeiträume verstrichen sein: 5 Halbwertszeiten von jedem Prüfpräparat, 4 Wochen von zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), 4 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten). -Lebensdauer, je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien (einschließlich Impfstoffen). Keine Auswaschzeit von Tumorbehandlungsfeldern (TTF) erforderlich.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 haben.
• MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.

• Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden und eine angemessene Organfunktion wie unten definiert nachweisen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusions- oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)
  • Serum-Kreatinin ODER eine gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (Kreatinin Die Freigabe sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.)
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN der Institution ODER direktes Bilirubin ≤ ULN der Institution für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN der Institution
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5-facher institutioneller ULN ODER ≤ 5-facher institutioneller ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln hatten > 40 mIU/ml und Estradiol < 20 pg/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde, wenn sie der Ansicht ist, dass sie nicht gebärfähig ist.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studienbehandlung und für 5 Monate nach Studienende eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

  • Wahre Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
  • Sterilisation: Chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung (wie oben beschrieben) bestätigt wurde.
  • Sterilisation des männlichen Partners (mit der entsprechenden Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Teilnehmer sein.

  • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden:

    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
    • Geeignete hormonelle Verhütungsmittel (einschließlich aller registrierten und vermarkteten Verhütungsmittel, die ein Östrogen und/oder ein Gestagenmittel enthalten – einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel).
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Therapie.

Ausschlusskriterien:

• IDH-Mutation durch Immunhistochemie.
• Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche.
• Hat einen Tumor, der hauptsächlich im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert ist.
• Hat das Vorhandensein einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder einer extrakraniellen Erkrankung.
• Hat neben systemischen Kortikosteroiden (wie Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw.) innerhalb von sechs Monaten nach der Registrierung systemische immunsuppressive Behandlungen erhalten.
• Hat Bevacizumab oder Aflibercept erhalten. VEGFR-Hemmer sind erlaubt.
• Erfordert eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder Bioäquivalent an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.
• Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie, eine stereotaktische Radiochirurgie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Abgabe verabreicht wurden.
• Hat eine Vorgeschichte mit bekannter Koagulopathie, die das Blutungsrisiko erhöht, oder eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine gastrointestinale Blutung oder ein anderes Blutungs- / Blutungsereignis CTCAE-Grad > 3.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Diejenigen Patienten, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind geeignet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierte Prostata nicht behandlungsbedürftiger Krebs oder In-situ-Zervixkrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nicht-infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Beispiele sind unter anderem symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist, stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab und/oder Ipilimumab in die Muttermilch übergehen oder unerwünschte Wirkungen auf einen Fötus im Uterus haben können. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling oder Fötus, kommen diese Probanden nicht für die Aufnahme in Frage.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studientherapieprodukte.