Nivolumabe cirúrgico e Ipilimumabe para GBM recorrente

Critério de inclusão:

• Ter confirmado histologicamente glioblastoma de tipo selvagem IDH de Grau IV da Organização Mundial da Saúde ou variantes, incluindo gliossarcoma ou glioma de tipo selvagem IDH com características moleculares de glioblastoma.
• Terapia prévia de primeira linha com pelo menos radioterapia.
• Os pacientes devem ser submetidos a uma cirurgia clinicamente indicada, conforme determinado por seus prestadores de cuidados.
• Estar na primeira ou segunda recaída. Nota: A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (isto é, radiação ± quimioterapia).
• Os participantes devem ter demonstrado evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética de acordo com os critérios RANO.

• Os participantes devem ter confirmação da disponibilidade de tecido suficiente de cirurgia prévia revelando glioblastoma ou variantes para envio após o registro. A seguinte quantidade de tecido é necessária:

  • 1 bloco de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina (FFPE) (preferencial) OU
  • 10 lâminas FFPE não coradas (5 μm de espessura)
• Um intervalo de pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o registro, a menos que haja confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor.
• Os participantes devem ter recuperado para grau 0 ou 1 ou pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (incluindo, entre outros, exceções de alopecia, valores laboratoriais listados pelos critérios de inclusão e linfopenia (que é comum após a terapia com temozolomida) .
• Um intervalo de pelo menos 4 semanas (até o registro) entre ressecção cirúrgica prévia ou uma semana para biópsia estereotáxica.
• A partir do registro, devem ter decorrido os seguintes períodos de tempo: 5 meias-vidas de qualquer agente experimental, 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida e 6 semanas de nitrosoureias), 4 semanas de anticorpos ou 4 semanas (ou 5 meias -vidas, o que for mais curto) de outras terapias antitumorais (incluindo vacinas). Nenhum período de washout é necessário nos campos de tratamento de tumor (TTF).
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• ressonância magnética dentro de 14 dias antes do registro.

• Todos os exames laboratoriais devem ser realizados no prazo de 14 dias após o registro e demonstrar a função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
  • Creatinina sérica OU mediu ou calculou uma depuração de creatinina (GFR pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior normal institucional (LSN) OU ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (Creatinina a liberação deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.)
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN institucional OU bilirrubina direta ≤ LSN institucional para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional OU ≤ 5 X LSN institucional para indivíduos com síndrome de Gilbert
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN institucional, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN institucional, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de FSH > 40 mUI/mL e estradiol < 20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, se ela considerar que não tem potencial para engravidar.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento do estudo e por 5 meses após a descontinuação do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

  • Abstinência Verdadeira: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização: Ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento (conforme descrito acima).
  • Esterilização de Parceiro Masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse participante.

  • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes:

    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
    • Contraceptivos hormonais apropriados (incluindo qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha estrogênio e/ou agente progestacional - incluindo agentes orais, subcutâneos, intrauterinos ou intramusculares).
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 7 meses após a última dose da terapia.

Critério de exclusão:

• Mutação IDH por imuno-histoquímica.
• Participação atual ou planejada em um estudo de um agente de investigação ou usando um dispositivo de investigação.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência.
• Tem tumor localizado principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.
• Tem presença de doença leptomeníngea difusa ou doença extracraniana.
• Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos, além de corticosteroides sistêmicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) até seis meses após o registro.
• Recebeu bevacizumabe ou aflibercept. Inibidores de VEGFR são permitidos.
• Requer tratamento com corticosteroides sistêmicos em altas doses, definido como dexametasona > 2 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos dentro de 2 semanas após o registro.
• Recebeu braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada, radiocirurgia estereotáxica ou terapia administrada por injeção local ou administração aprimorada por convecção.
• Tem história de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou história de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o registro.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiver sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento hemorrágico/hemorrágico CTCAE Grau > 3 em até 6 meses após o registro.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. Aqueles pacientes cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental serão elegíveis, incluindo, entre outros, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, próstata localizada câncer que não requer tratamento, ou câncer cervical in situ que foi submetido a terapia potencialmente curativa.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Os exemplos incluem, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida, amamentando ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 5 meses após a última dose do tratamento do estudo. Não se sabe se nivolumab e/ou ipilimumab são excretados no leite humano ou podem ter efeitos adversos no feto no útero. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves no lactente ou feto, esses indivíduos não são elegíveis para inscrição.
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do registro.
• Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos terapêuticos do estudo.