Chirurgische Nivolumab en Ipilimumab voor terugkerende GBM

Inclusiecriteria:

• Heb histologisch bevestigd IDH-wildtype glioblastoom van de Wereldgezondheidsorganisatie Graad IV of varianten waaronder gliosarcoom of IDH wildtype glioom met moleculaire kenmerken van glioblastoom.
• Eerdere eerstelijnsbehandeling met minimaal radiotherapie.
• Patiënten moeten een operatie ondergaan die klinisch geïndiceerd is, zoals bepaald door hun zorgverleners.
• Wees bij de eerste of tweede terugval. Opmerking: Terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling ± chemotherapie).
• Deelnemers moeten ondubbelzinnig bewijs hebben geleverd voor tumorprogressie door middel van MRI volgens RANO-criteria.

• Deelnemers moeten een bevestiging hebben van de beschikbaarheid van voldoende weefsel van een eerdere operatie die glioblastoom of varianten aan het licht bracht voor indiening na registratie. De volgende hoeveelheid weefsel is vereist:

  • 1 in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok (bij voorkeur) OF
  • 10 ongekleurde FFPE-objectglaasjes (5 μm dik)
• Een interval van ten minste 12 weken vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot de registratie, tenzij ondubbelzinnige histologische bevestiging van tumorprogressie is.
• Deelnemers moeten hersteld zijn tot graad 0 of 1 of de baseline van vóór de behandeling van klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie (inclusief maar niet beperkt tot uitzonderingen van alopecia, laboratoriumwaarden vermeld per opnamecriterium en lymfopenie (wat vaak voorkomt na therapie met temozolomide) .
• Een interval van minimaal 4 weken (tot registratie) tussen eerdere chirurgische resectie of een week voor stereotactische biopsie.
• Vanaf de registratie moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken: 5 halfwaardetijden van elk onderzoeksmiddel, 4 weken van cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide en 6 weken van nitrosourea), 4 weken van antilichamen, of 4 weken (of 5 halve -levens, welke korter is) van andere antitumortherapieën (inclusief vaccins). Geen uitwasperiode vereist van tumorbehandelingsvelden (TTF).
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Een Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70 hebben.
• MRI binnen 14 dagen voor aanmelding.

• Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na registratie worden uitgevoerd en een adequate orgaanfunctie aantonen, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
  • Serumcreatinine OF een creatinineklaring gemeten of berekend (GFR kan worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​X institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 X institutionele ULN (creatinine vrijgave moet worden berekend per instellingsnorm.)
  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X institutionele ULN OF direct bilirubine ≤ institutionele ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 institutionele ULN
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN OF ≤ 5 x institutionele ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x institutionele ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x institutionele ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIU/ml en oestradiol < 20 pg/ml of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) heeft ondergaan. In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door middel van een follow-up van hormoonspiegelonderzoek als zij van mening is dat ze niet in staat is om kinderen te krijgen.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 5 maanden na stopzetting van de studie. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  • Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Sterilisatie: Chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken geleden. In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek (zoals hierboven beschreven).
  • Mannelijke partnersterilisatie (met de juiste post-vasectomiedocumentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die deelnemer.

  • Gebruik van een combinatie van twee van de volgende:

    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
    • Geschikte hormonale anticonceptiva (inclusief alle geregistreerde en op de markt gebrachte anticonceptiva die een oestrogeen en/of een progestageen middel bevatten - inclusief orale, subcutane, intra-uteriene of intramusculaire middelen).
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 7 maanden na de laatste dosis van de therapie.

Uitsluitingscriteria:

• IDH-mutatie door immunohistochemie.
• Huidige of geplande deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of het gebruik van een onderzoeksapparaat.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
• Heeft de tumor voornamelijk gelokaliseerd in de hersenstam of het ruggenmerg.
• Heeft aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte of extracraniale ziekte.
• Heeft binnen zes maanden na registratie systemische immunosuppressieve behandelingen ondergaan naast systemische corticosteroïden (zoals methotrexaat, chloroquine, azathioprine enz.).
• Bevacizumab of aflibercept heeft gekregen. VEGFR-remmers zijn toegestaan.
• Vereist behandeling met hoge doses systemische corticosteroïden gedefinieerd als dexamethason > 2 mg/dag of bio-equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen binnen 2 weken na registratie.
• Heeft eerder interstitiële brachytherapie, geïmplanteerde chemotherapie, stereotactische radiochirurgie of therapieën toegediend via lokale injectie of convectieversterkte toediening ondergaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding binnen 12 maanden na registratie.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Heeft gastro-intestinale bloedingen of een andere bloeding/bloeding CTCAE Graad > 3 binnen 6 maanden na registratie.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Patiënten bij wie de natuurlijke voorgeschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime niet kunnen verstoren, komen in aanmerking, waaronder, maar niet beperkt tot, basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerd prostaatcarcinoom kanker waarvoor geen behandeling nodig is, of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger, geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 5 maanden na de laatste dosis proefbehandeling. Het is niet bekend of nivolumab en/of ipilimumab wordt uitgescheiden in de moedermelk of nadelige effecten kan hebben op een foetus in de baarmoeder. Aangezien veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij de zuigeling of de foetus, komen deze proefpersonen niet in aanmerking voor deelname.
• Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie een levend vaccin gekregen.
• Heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoekstherapieproducten.