Nivolumab et ipilimumab chirurgicaux pour le GBM récurrent

Critère d'intégration:

• Avoir un glioblastome de type sauvage IDH de grade IV confirmé histologiquement par l'Organisation mondiale de la santé ou des variantes, y compris un gliosarcome ou un gliome de type sauvage IDH avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome.
• Traitement antérieur de première intention avec au moins une radiothérapie.
• Les patients doivent subir une intervention chirurgicale cliniquement indiquée, telle que déterminée par leurs fournisseurs de soins.
• Soyez à la première ou à la deuxième rechute. Remarque : La rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c'est-à-dire radiothérapie ± chimiothérapie).
• Les participants doivent avoir montré des preuves sans équivoque de la progression tumorale par IRM selon les critères RANO.

• Les participants doivent avoir la confirmation de la disponibilité d'une quantité suffisante de tissus provenant d'une chirurgie antérieure révélant un glioblastome ou des variantes à soumettre après l'inscription. La quantité de tissu suivante est requise :

  • 1 bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (préféré) OU
  • 10 lames FFPE non colorées (5 μm d'épaisseur)
• Un intervalle d'au moins 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et l'enregistrement à moins qu'il n'y ait une confirmation histologique sans équivoque de la progression tumorale.
• Les participants doivent avoir récupéré au grade 0 ou 1 ou au niveau de référence avant le traitement des effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur (y compris, mais sans s'y limiter, les exceptions d'alopécie, les valeurs de laboratoire répertoriées selon les critères d'inclusion et la lymphopénie (qui est fréquente après un traitement par le témozolomide) .
• Un intervalle d'au moins 4 semaines (jusqu'à l'enregistrement) entre une résection chirurgicale antérieure ou une semaine pour une biopsie stéréotaxique.
• À partir de l'enregistrement, les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées : 5 demi-vies pour tout agent expérimental, 4 semaines pour le traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide et 6 semaines pour les nitrosourées), 4 semaines pour les anticorps ou 4 semaines (ou 5 demi-vies pour -vies, selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales (y compris les vaccins). Aucune période de sevrage requise des champs de traitement des tumeurs (TTF).
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• IRM dans les 14 jours précédant l'inscription.

• Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant l'enregistrement et démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
  • Créatinine sérique OU mesure ou calcul d'une clairance de la créatinine (GFR peut être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle (créatinine le dégagement doit être calculé selon la norme institutionnelle.)
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN institutionnelle OU bilirubine directe ≤ LSN institutionnelle pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN institutionnelle
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle OU ≤ 5 X LSN institutionnelle pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN en établissement, à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN institutionnelle à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant l'enregistrement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL et estradiol < 20 pg/mL ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones si elle n'est pas considérée comme susceptible de procréer.

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l'étude et pendant 5 mois après l'arrêt de l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme :

  • Vraie Abstinence : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation : Ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones (comme décrit ci-dessus).
  • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce participant.

  • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants :

    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
    • Contraceptifs hormonaux appropriés (y compris tout agent contraceptif enregistré et commercialisé contenant un œstrogène et/ou un agent progestatif - y compris les agents oraux, sous-cutanés, intra-utérins ou intramusculaires).
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose de traitement.

Critère d'exclusion:

• Mutation IDH par immunohistochimie.
• Participation actuelle ou prévue à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental.
• A un diagnostic d'immunodéficience.
• A une tumeur principalement localisée au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
• Présente une maladie leptoméningée diffuse ou une maladie extracrânienne.
• A reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques, en dehors des corticostéroïdes systémiques (tels que le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc.) dans les six mois suivant l'inscription.
• A reçu du bevacizumab ou de l'aflibercept. Les inhibiteurs du VEGFR sont autorisés.
• Nécessite un traitement par des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme la dexaméthasone > 2 mg/jour ou bioéquivalent pendant au moins 3 jours consécutifs dans les 2 semaines suivant l'inscription.
• A déjà reçu une curiethérapie interstitielle, une chimiothérapie implantée, une radiochirurgie stéréotaxique ou des traitements administrés par injection locale ou par convection améliorée.
• A des antécédents de coagulopathie connue qui augmente le risque de saignement ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A des saignements gastro-intestinaux ou tout autre événement hémorragique / hémorragique Grade CTCAE> 3 dans les 6 mois suivant l'enregistrement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les patients dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental seront éligibles, y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, la prostate localisée cancer ne nécessitant pas de traitement ou cancer in situ du col de l'utérus ayant subi un traitement potentiellement curatif.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement d'essai. On ne sait pas si le nivolumab et/ou l'ipilimumab sont excrétés dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir des effets indésirables sur le fœtus in utero. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson ou le fœtus, ces sujets ne sont pas éligibles à l'inscription.
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inscription.
• A une hypersensibilité connue à l'un des produits thérapeutiques à l'étude.