Kirurgisk Nivolumab och Ipilimumab för återkommande GBM

Inklusionskriterier:

• Har histologiskt bekräftat WHO Grad IV IDH vildtyp glioblastom eller varianter inklusive gliosarkom eller IDH vildtyp gliom med molekylära egenskaper av glioblastom.
• Tidigare förstahandsbehandling med minst strålbehandling.
• Patienter måste genomgå en operation som är kliniskt indikerad enligt deras vårdgivare.
• Vara vid första eller andra återfall. Obs: Återfall definieras som progression efter initial behandling (d.v.s. strålning ± kemoterapi).
• Deltagarna måste ha visat otvetydiga bevis för tumörprogression genom MRT enligt RANO-kriterier.

• Deltagarna måste ha bekräftelse på tillgänglighet av tillräckligt med vävnad från tidigare operation som avslöjar glioblastom eller varianter för inlämning efter registrering. Följande mängd vävnad krävs:

  • 1 formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnadsblock (föredraget) ELLER
  • 10 FFPE ofärgade objektglas (5 μm tjocka)
• Ett intervall på minst 12 veckor från avslutad strålbehandling till registrering om det inte finns en otvetydig histologisk bekräftelse på tumörprogression.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (inklusive men inte begränsat till undantag av alopeci, laboratorievärden listade enligt inklusionskriterier och lymfopeni (vilket är vanligt efter behandling med temozolomid) .
• Ett intervall på minst 4 veckor (till registrering) mellan tidigare kirurgisk resektion eller en vecka för stereotaktisk biopsi.
• Från registreringen måste följande tidsperioder ha förflutit: 5 halveringstider från alla försöksmedel, 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid och 6 veckor från nitrosoureas), 4 veckor från antikroppar eller 4 veckor (eller 5 hälften -liv, beroende på vilket som är kortast) från andra antitumörterapier (inklusive vacciner). Ingen tvättperiod krävs från tumörbehandlingsfält (TTF).
• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
• Vara ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Har en Karnofsky-prestandastatus (KPS) ≥ 70.
• MRT inom 14 dagar före registrering.

• Alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter registrering och visa adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Trombocyter ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning)
  • Serumkreatinin ELLER uppmätt eller beräknat ett kreatininclearance (GFR kan användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER ≥60 mL/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (kreatinin) clearance bör beräknas per institutionell standard.)
  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X institutionell ULN ELLER direkt bilirubin ≤ institutionell ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 institutionell ULN
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN ELLER ≤ 5 X institutionell ULN för patienter med Gilberts syndrom
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X institutionell ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionell ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Kvinnlig subjekt i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar före registrering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. åldersanpassad, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med FSH-nivåer i serum > 40 mIU/mL och estradiol < 20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån om hon inte ansåg vara i fertil ålder.

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierat som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studiebehandlingen och i 5 månader efter att studien avslutats. Mycket effektiv preventivmedel definieras som antingen:

  • Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Sterilisering: Kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån (enligt beskrivningen ovan).
  • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaro av spermier i ejakulatet). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för denna deltagare.

  • Användning av en kombination av två av följande:

    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
    • Lämpliga hormonella preventivmedel (inklusive alla registrerade och marknadsförda preventivmedel som innehåller ett östrogen och/eller ett progestationsmedel - inklusive orala, subkutana, intrauterina eller intramuskulära medel).
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 7 månader efter den sista behandlingen.

Exklusions kriterier:

• IDH-mutation genom immunhistokemi.
• Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.
• Har diagnosen immunbrist.
• Har tumör primärt lokaliserad till hjärnstammen eller ryggmärgen.
• Har förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller extrakraniell sjukdom.
• Har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar, förutom systemiska kortikosteroider (som metotrexat, klorokin, azatioprin, etc.) inom sex månader efter registrering.
• Har fått bevacizumab eller aflibercept. VEGFR-hämmare är tillåtna.
• Kräver behandling med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent under minst 3 dagar i följd inom 2 veckor efter registrering.
• Har tidigare fått interstitiell brachyterapi, implanterad kemoterapi, stereotaktisk strålkirurgi eller terapi som levererats genom lokal injektion eller konvektionsförstärkt tillförsel.
• Har tidigare känd koagulopati som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikanta blödningar inom 12 månader efter registrering.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse CTCAE Grade > 3 inom 6 månader efter registrering.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. De patienter vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen kommer att vara berättigade inklusive, men inte begränsat till, basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostata cancer som inte kräver behandling, eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har känd historia av eller några tecken på aktiv icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning. Exempel inkluderar men är inte begränsade till symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 5 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen. Det är okänt om nivolumab och/eller ipilimumab utsöndras i modersmjölk eller kan ha skadliga effekter på ett foster in utero. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn eller foster, är dessa försökspersoner inte kvalificerade för inskrivning.
• Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig till T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar).
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före registrering.
• Har en känd överkänslighet mot någon av studieterapiprodukterna.