Kirurgisk Nivolumab og Ipilimumab til tilbagevendende GBM

Inklusionskriterier:

• Har histologisk bekræftet World Health Organization Grade IV IDH vildtype glioblastom eller varianter, herunder gliosarcoma eller IDH vildtype gliom med molekylære træk ved glioblastom.
• Tidligere førstelinjebehandling med mindst strålebehandling.
• Patienter skal gennemgå en operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres behandlere.
• Vær ved første eller andet tilbagefald. Bemærk: Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling (dvs. stråling ± kemoterapi).
• Deltagerne skal have vist utvetydig evidens for tumorprogression ved MR pr. RANO-kriterier.

• Deltagerne skal have bekræftelse på tilgængeligheden af ​​tilstrækkeligt væv fra tidligere operation, der afslører glioblastom eller varianter til indsendelse efter registrering. Følgende mængde væv er påkrævet:

  • 1 formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok (foretrukket) ELLER
  • 10 FFPE ufarvede objektglas (5 μm tykke)
• Et interval på mindst 12 uger fra afslutning af strålebehandling til registrering, medmindre der er en utvetydig histologisk bekræftelse af tumorprogression.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (herunder, men ikke begrænset til undtagelser af alopeci, laboratorieværdier angivet i henhold til inklusionskriterier og lymfopeni (som er almindelig efter behandling med temozolomid) .
• Et interval på mindst 4 uger (til registrering) mellem forudgående kirurgisk resektion eller en uge for stereotaktisk biopsi.
• Fra registreringen skal følgende tidsperioder være gået: 5 halveringstider fra ethvert forsøgsmiddel, 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas), 4 uger fra antistoffer eller 4 uger (eller 5 halvdele) -liv, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger (inklusive vacciner). Der kræves ingen udvaskningsperiode fra tumorbehandlingsfelter (TTF).
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har en Karnofsky-ydelsesstatus (KPS) ≥ 70.
• MR inden for 14 dage før registrering.

• Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter registrering og demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Blodplader ≥100.000 / mcL
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
  • Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet en kreatininclearance (GFR kan bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥60 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (kreatinin) godkendelse skal beregnes efter institutionel standard.)
  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X institutionel ULN ELLER direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 institutionel ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel ULN ELLER ≤ 5 X institutionel ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionel ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet, hvis hun vurderede ikke at være i den fødedygtige alder.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og i 5 måneder efter undersøgelsens afbrydelse. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

  • Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Sterilisering: Kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering (som beskrevet ovenfor).
  • Sterilisering af mandlige partnere (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende deltager.

  • Brug af en kombination af to af følgende:

    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
    • Passende hormonelle præventionsmidler (herunder ethvert registreret og markedsført præventionsmiddel, der indeholder et østrogen og/eller et progestationært middel - inklusive orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler).
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 7 måneder efter den sidste dosis af behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• IDH-mutation ved immunhistokemi.
• Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.
• Har diagnosen immundefekt.
• Har tumor primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven.
• Har tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller ekstrakraniel sygdom.
• Har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemiske kortikosteroider (såsom methotrexat, chloroquin, azathioprin osv.) inden for seks måneder efter registrering.
• Har fået bevacizumab eller aflibercept. VEGFR-hæmmere er tilladt.
• Kræver behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 2 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 2 uger efter registrering.
• Har tidligere modtaget interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi, stereotaktisk strålekirurgi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller konvektionsforstærket levering.
• Har tidligere kendt koagulopati, der øger risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter registrering.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningsbegivenhed CTCAE Grade > 3 inden for 6 måneder efter registrering.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. De patienter, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, vil være kvalificerede, herunder, men ikke begrænset til, basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, lokaliseret prostata kræft, der ikke kræver behandling, eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid, ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. Det er ukendt, om nivolumab og/eller ipilimumab udskilles i modermælk eller kan have uønskede virkninger på et foster in utero. Da mange lægemidler udskilles i modermælk og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spædbarn eller foster, er disse forsøgspersoner ikke berettigede til optagelse.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før registrering.
• Har en kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesterapiprodukterne.