Kirurginen nivolumabi ja ipilimumabi toistuvaan GBM: hen

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on histologisesti vahvistettu Maailman terveysjärjestön asteen IV IDH-villityypin glioblastooma tai variantit, mukaan lukien gliosarkooma tai IDH-villityypin gliooma, jolla on glioblastooman molekulaarisia piirteitä.
• Edellinen ensilinjan hoito vähintään sädehoidolla.
• Potilaille on tehtävä leikkaus, joka on kliinisesti indikoitu heidän hoidontarjoajansa määrittelemänä.
• Ole ensimmäisessä tai toisessa pahenemisvaiheessa. Huomautus: Relapsi määritellään etenemiseksi alkuhoidon (eli sädehoidon ± kemoterapian) jälkeen.
• Osallistujien on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä MRI:llä RANO-kriteerien mukaisesti.

• Osallistujilla on oltava vahvistus riittävän kudoksen saatavuudesta aikaisemmasta leikkauksesta, joka paljastaa glioblastooman tai muunnelmia, toimitettavaksi rekisteröinnin jälkeen. Tarvitaan seuraava määrä kudosta:

  • 1 formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudossalpa (suositus) TAI
  • 10 FFPE värjäämätöntä objektilasia (5 μm paksu)
• Vähintään 12 viikon tauko sädehoidon päättymisestä rekisteröintiin, ellei kasvaimen etenemisestä ole yksiselitteistä histologista vahvistusta.
• Osallistujien on oltava toipuneet asteelle 0 tai 1 tai hoitoa edeltävälle lähtötasolle aiemman hoidon kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, poikkeukset, hiustenlähtö, laboratorioarvot, jotka on lueteltu mukaanottokriteerien mukaan, ja lymfopenia (joka on yleistä temotsolomidihoidon jälkeen). .
• Vähintään 4 viikon tauko (rekisteröintiin) aikaisemman kirurgisen resektion tai yhden viikon stereotaktisen biopsian välillä.
• Rekisteröinnin jälkeen seuraavien ajanjaksojen on oltava kuluneet: 5 puoliintumisaikaa mistä tahansa tutkimusaineesta, 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidihoidosta ja 6 viikkoa nitrosoureoista), 4 viikkoa vasta-aineista tai 4 viikkoa (tai 5 puolet) -elää, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvaimia estävästä hoidosta (mukaan lukien rokotteet). Tuumorihoitokentiltä (TTF) ei vaadita poistumisjaksoa.
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• Ole ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Sinulla on Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70.
• MRI 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

• Kaikki seulontalaboratoriot on suoritettava 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä, ja niiden on osoitettava riittävä elimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000 / mcl
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista)
  • Seerumin kreatiniini TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​X laitoksen normaalin yläraja (ULN) TAI ≥60 ml/min henkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN (kreatiniini) selvitys olisi laskettava institutionaalisten standardien mukaan.)
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X laitoksen ULN TAI suora bilirubiini ≤ laitoksen ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 laitoksen ULN
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X laitoksen ULN TAI ≤ 5 X laitoksen ULN henkilöillä, joilla on Gilbertsin oireyhtymä
  • Albumiini ≥ 2,5 mg/dl
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 X laitoksen ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x laitoksen ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuusi kuukautta spontaani amenorrea seerumin FSH-tasoilla > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai niille on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, jos hän ei katsonut olevansa hedelmällisessä iässä.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP), jotka määritellään kaikiksi naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja 5 kuukauden ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

  • Todellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Sterilointi: Kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla (kuten edellä on kuvattu).
  • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla osallistujan ainoa kumppani.

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö:

    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
    • Sopivat hormonaaliset ehkäisyvälineet (mukaan lukien kaikki rekisteröidyt ja markkinoidut ehkäisyvalmisteet, jotka sisältävät estrogeenia ja/tai progestaatioainetta - mukaan lukien suun kautta otettavat, ihonalaiset, kohdunsisäiset tai lihaksensisäiset aineet).
• Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 7 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• IDH-mutaatio immunohistokemialla.
• Nykyinen tai suunniteltu osallistuminen tutkimusagentin tutkimukseen tai tutkimuslaitteen käyttämiseen.
• Hänellä on diagnoosi immuunipuutos.
• Sillä on kasvain, joka sijaitsee ensisijaisesti aivorungossa tai selkäytimessä.
• Sillä on diffuusi leptomeningeaalinen sairaus tai ekstrakraniaalinen sairaus.
• Hän on saanut systeemisiä immunosuppressiivisia hoitoja systeemisten kortikosteroidien (kuten metotreksaatti, klorokiini, atsatiopriini jne.) lisäksi kuuden kuukauden kuluessa rekisteröinnistä.
• On saanut bevasitsumabia tai afliberseptia. VEGFR-estäjät ovat sallittuja.
• Vaatii hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 2 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi vähintään 3 peräkkäisenä päivänä 2 viikon sisällä rekisteröinnistä.
• Hän on saanut aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa, implantoitua kemoterapiaa, stereotaktista radiokirurgiaa tai paikallisella injektiolla tai konvektiolla tehostettuna annettuna hoitoa.
• Hänellä on aiemmin ollut tunnettua verenvuotoriskiä lisäävää koagulopatiaa tai kliinisesti merkittävää verenvuotoa 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Hänellä on maha-suolikanavan verenvuotoa tai mikä tahansa muu verenvuototapahtuma, CTCAE Grade > 3 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Potilaat, joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, paikallinen eturauhanen syöpä, joka ei vaadi hoitoa, tai in situ kohdunkaulan syöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on tiedossa ollut aktiivista ei-tarttuvaa keuhkokuumetta tai näyttöä siitä.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana, imettää tai odottaa raskautta tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen. Ei tiedetä, erittyykö nivolumabi ja/tai ipilimumabi äidinmaitoon vai voiko niillä olla haitallisia vaikutuksia sikiöön kohdussa. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon ja koska imettävälle lapselle tai sikiölle voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia, nämä potilaat eivät ole kelvollisia mukaan ottamiseen.
• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Hänellä on tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimushoitotuotteelle.