Chirurgiczny niwolumab i ipilimumab w przypadku nawracającego GBM

Kryteria przyjęcia:

• Mają potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego IDH stopnia IV IDH typu dzikiego lub jego wariantów, w tym glejaka lub glejaka IDH typu dzikiego typu dzikiego z molekularnymi cechami glejaka potwierdzonego histologicznie.
• Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu z co najmniej radioterapią.
• Pacjenci muszą przechodzić operację, która jest klinicznie wskazana, zgodnie z ustaleniami ich opiekunów.
• Bądź przy pierwszym lub drugim nawrocie. Uwaga: Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. radioterapii ± chemioterapii).
• Uczestnicy musieli wykazać się jednoznacznymi dowodami progresji nowotworu za pomocą MRI zgodnie z kryteriami RANO.

• Uczestnicy muszą posiadać potwierdzenie dostępności wystarczającej ilości tkanki z wcześniejszej operacji ujawniającej glejaka wielopostaciowego lub jej warianty do przedłożenia po rejestracji. Wymagana jest następująca ilość tkanki:

  • 1 blok tkanki guza utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) (preferowany) LUB
  • 10 niebarwionych szkiełek FFPE (o grubości 5 μm)
• Odstęp co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do rejestracji, chyba że istnieje jednoznaczne potwierdzenie histologiczne progresji nowotworu.
• Uczestnicy musieli powrócić do stopnia 0 lub 1 lub do stanu wyjściowego przed leczeniem po klinicznie znaczących toksycznych skutkach wcześniejszej terapii (w tym między innymi wyjątki łysienia, wartości laboratoryjne wymienione zgodnie z kryteriami włączenia i limfopenia (częsta po leczeniu temozolomidem) .
• Odstęp co najmniej 4 tygodni (do rejestracji) pomiędzy wcześniejszą resekcją chirurgiczną lub tydzień dla biopsji stereotaktycznej.
• Od rejestracji muszą upłynąć następujące okresy: 5 okresów półtrwania dowolnego badanego środka, 4 tygodnie od leczenia cytotoksycznego (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu i 6 tygodni od nitrozomoczników), 4 tygodnie od przeciwciał lub 4 tygodnie (lub 5 życia, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) z innych terapii przeciwnowotworowych (w tym szczepionek). Nie jest wymagany okres wymywania z pól do leczenia nowotworów (TTF).
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70.
• MRI w ciągu 14 dni przed rejestracją.

• Wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach powinny zostać przeprowadzone w ciągu 14 dni od rejestracji i wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą definicją:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) w placówce LUB ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X GGN w placówce (kreatynina odprawa powinna być obliczona zgodnie ze standardem instytucjonalnym.)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN w placówce LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w placówce u pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN w placówce
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN w placówce LUB ≤ 5 X ULN w placówce u pacjentów z zespołem Gilberta
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dl
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN w placówce, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN w placówce, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolu < 20 pg/ml lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów, jeśli uznano, że nie może ona zajść w ciążę.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia w ramach badania i przez 5 miesięcy po przerwaniu badania. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  • Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja: Chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów (jak opisano powyżej).
  • Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku kobiet uczestniczących w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego uczestnika.

  • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych:

    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku dopochwowym
    • Odpowiednie hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym wszelkie zarejestrowane i dostępne na rynku środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i/lub środek progestagenowy – w tym środki doustne, podskórne, domaciczne lub domięśniowe).
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 7 miesięcy po ostatniej dawce terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Mutacja IDH metodą immunohistochemiczną.
• Obecny lub planowany udział w badaniu agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
• Guz zlokalizowany głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym.
• Występuje rozlana choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba zewnątrzczaszkowa.
• Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, oprócz ogólnoustrojowych kortykosteroidów (takich jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp.) w ciągu sześciu miesięcy od rejestracji.
• Otrzymał bewacyzumab lub aflibercept. Inhibitory VEGFR są dozwolone.
• Wymaga leczenia kortykosteroidami ogólnoustrojowymi w dużych dawkach, zdefiniowanymi jako deksametazon > 2 mg/dobę lub biorównoważnik przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 2 tygodni od rejestracji.
• Otrzymał wcześniej brachyterapię śródmiąższową, wszczepioną chemioterapię, radiochirurgię stereotaktyczną lub środki terapeutyczne dostarczane przez miejscowe wstrzyknięcie lub podawanie wzmocnione konwekcją.
• Ma historię znanej koagulopatii, która zwiększa ryzyko krwawienia lub historię klinicznie istotnego krwotoku w ciągu 12 miesięcy od rejestracji.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny krwotok/krwawienie stopnia CTCAE > 3 w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Kwalifikują się pacjenci, u których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia, w tym między innymi z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, miejscowym rakiem gruczołu krokowego rak niewymagający leczenia lub rak szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie. Przykłady obejmują między innymi objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, arytmię serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Nie wiadomo, czy niwolumab i (lub) ipilimumab przenikają do mleka kobiecego lub czy mogą mieć niekorzystny wpływ na płód w macicy. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego oraz ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia lub płodu, osoby te nie kwalifikują się do włączenia do badania.
• był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek z badanych produktów terapeutycznych.