Nivolumab quirúrgico e ipilimumab para GBM recurrente

Criterios de inclusión:

• Tener glioblastoma de tipo salvaje IDH de grado IV confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud o variantes que incluyen gliosarcoma o glioma de tipo salvaje IDH con características moleculares de glioblastoma.
• Tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia.
• Los pacientes deben someterse a una cirugía clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención.
• Sea en primera o segunda recaída. Nota: La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación ± quimioterapia).
• Los participantes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión tumoral mediante resonancia magnética según los criterios RANO.

• Los participantes deben tener la confirmación de la disponibilidad de tejido suficiente de una cirugía anterior que revele glioblastoma o variantes para su presentación después del registro. Se requiere la siguiente cantidad de tejido:

  • 1 bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) (preferido) O
  • 10 portaobjetos FFPE sin teñir (5 μm de grosor)
• Un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el registro, a menos que haya una confirmación histológica inequívoca de la progresión del tumor.
• Los participantes deben haberse recuperado al grado 0 o 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (incluidas, entre otras, las excepciones de alopecia, valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión y linfopenia (que es común después de la terapia con temozolomida) .
• Un intervalo de al menos 4 semanas (hasta el registro) entre la resección quirúrgica previa o una semana para la biopsia estereotáxica.
• Desde el registro deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo: 5 semividas de cualquier agente en investigación, 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas de nitrosoureas), 4 semanas de anticuerpos o 4 semanas (o 5 -vidas, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales (incluidas las vacunas). No se requiere un período de lavado de los campos de tratamiento de tumores (TTF).
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• Resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores al registro.

• Todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro y demostrar una función adecuada del órgano, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
  • Creatinina sérica O una depuración de creatinina medida o calculada (GFR puede usarse en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal institucional (ULN) O ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 X ULN institucional (Creatinina el espacio libre debe calcularse según el estándar institucional).
  • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X LSN institucional O bilirrubina directa ≤ LSN institucional para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional O ≤ 5 X ULN institucional para sujetos con síndrome de Gilbert
  • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL
  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN institucional a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN institucional a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH. > 40 mUI/mL y estradiol < 20 pg/mL o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel de hormonas de seguimiento si ella considera que no está en edad fértil.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante los 5 meses posteriores a la interrupción del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

  • Abstinencia Verdadera: Cuando ésta está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización: ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento (como se describe anteriormente).
  • Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese participante.

  • Uso de una combinación de cualquiera de los dos siguientes:

    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
    • Anticonceptivos hormonales apropiados (incluido cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional, incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares).
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia.

Criterio de exclusión:

• Mutación IDH por inmunohistoquímica.
• Participación actual o planificada en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación.
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Tiene un tumor localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.
• Tiene presencia de enfermedad leptomeníngea difusa o enfermedad extracraneal.
• Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de corticoides sistémicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) dentro de los seis meses posteriores al registro.
• Ha recibido bevacizumab o aflibercept. Los inhibidores de VEGFR están permitidos.
• Requiere tratamiento con dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de las 2 semanas posteriores al registro.
• Ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada, radiocirugía estereotáctica o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección.
• Tiene antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al registro.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene sangrado gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico Grado CTCAE > 3 dentro de los 6 meses posteriores al registro.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Aquellos pacientes cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación serán elegibles, incluidos, entre otros, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata localizado cáncer que no requiere tratamiento, o cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante. Los ejemplos incluyen, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada, amamantando o esperando concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 5 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Se desconoce si nivolumab y/o ipilimumab se excretan en la leche humana o si pueden tener efectos adversos en el feto en el útero. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante o el feto, estos sujetos no son elegibles para la inscripción.
• Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los productos de la terapia del estudio.