Хирургический ниволумаб и ипилимумаб при рецидивах ГБМ

Критерии включения:

• Имеют гистологически подтвержденную глиобластому дикого типа IDH IV степени Всемирной организации здравоохранения или варианты, включая глиосаркому или глиому дикого типа IDH с молекулярными признаками глиобластомы.
• Предыдущая терапия первой линии, по крайней мере, с лучевой терапией.
• Пациенты должны подвергаться хирургическому вмешательству, которое клинически показано, как определено их лечащими врачами.
• Быть при первом или втором рецидиве. Примечание. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т. е. лучевой терапии ± химиотерапии).
• Участники должны были показать недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ в соответствии с критериями RANO.

• Участники должны иметь подтверждение наличия достаточного количества ткани от предыдущей операции, выявляющей глиобластому или варианты для подачи после регистрации. Требуется следующее количество ткани:

  • 1 блок опухолевой ткани, фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE) (предпочтительно) ИЛИ
  • 10 неокрашенных предметных стекол FFPE (толщина 5 мкм)
• Интервал не менее 12 недель от завершения лучевой терапии до регистрации, если нет однозначного гистологического подтверждения опухолевой прогрессии.
• Участники должны восстановиться до степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии (включая, помимо прочего, исключения алопеции, лабораторные показатели, указанные в соответствии с критериями включения, и лимфопению (которая часто встречается после терапии темозоломидом) .
• Интервал не менее 4 недель (до регистрации) между предшествующими хирургическими резекциями или одна неделя для стереотаксической биопсии.
• С момента регистрации должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель от нитрозомочевины), 4 недели от антител или 4 недели (или 5 жизни, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов (включая вакцины). Не требуется периода вымывания из полей для лечения опухолей (TTF).
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь рабочий статус Карновского (KPS) ≥ 70.
• МРТ за 14 дней до записи.

• Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после регистрации и должны продемонстрировать адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
  • Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (креатинин клиренс должен рассчитываться в соответствии с институциональным стандартом.)
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН в учреждениях ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН в учреждениях для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН в учреждениях
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения ИЛИ ≤ 5 X ВГН учреждения для субъектов с синдромом Жильбера
  • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​X ВГН учреждения, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН учреждения, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
• Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнями ФСГ в сыворотке. > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 20 пг/мл или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, если она считала, что не имеет детородного потенциала.

• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после прекращения исследования. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  • Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Стерилизация: Хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов (как описано выше).
  • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии). Для женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого участника.

  • Использование комбинации любых двух из следующих:

    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
    • Соответствующие гормональные контрацептивы (включая любые зарегистрированные и поступающие в продажу противозачаточные средства, содержащие эстроген и/или прогестагенные средства, включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства).
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы терапии.

Критерий исключения:

• Мутация IDH с помощью иммуногистохимии.
• Текущее или планируемое участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства.
• Имеет диагноз иммунодефицита.
• Опухоль преимущественно локализована в стволе или спинном мозге.
• Имеет наличие диффузного лептоменингеального заболевания или экстракраниального заболевания.
• Получал системную иммуносупрессивную терапию, помимо системных кортикостероидов (таких как метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д.) в течение шести месяцев после регистрации.
• Получал бевацизумаб или афлиберцепт. Разрешены ингибиторы VEGFR.
• Требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент, в течение как минимум 3 дней подряд в течение 2 недель после регистрации.
• Получил ранее внутритканевую брахитерапию, имплантированную химиотерапию, стереотаксическую радиохирургию или терапевтические препараты, доставляемые с помощью местных инъекций или доставки с усиленной конвекцией.
• Имеет в анамнезе известную коагулопатию, которая увеличивает риск кровотечения, или клинически значимое кровотечение в анамнезе в течение 12 месяцев после регистрации.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет желудочно-кишечное кровотечение или любое другое кровотечение/кровотечение степени CTCAE > 3 в течение 6 месяцев после регистрации.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Те пациенты, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, будут иметь право на участие, включая, помимо прочего, базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы. рак, не требующий лечения, или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя. Примеры включают, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременна, кормит грудью или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 5 месяцами после последней дозы пробного лечения. Неизвестно, выделяются ли ниволумаб и/или ипилимумаб с грудным молоком или могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод в период внутриутробного развития. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка или плода, эти субъекты не подходят для включения в исследование.
• Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до регистрации.
• Имеет известную гиперчувствительность к любому из продуктов исследуемой терапии.