Chirurgický nivolumab a ipilimumab pro recidivující GBM

Kritéria pro zařazení:

• Mít histologicky potvrzený glioblastom IDH divokého typu Světové zdravotnické organizace IV nebo varianty včetně gliosarkomu nebo gliomu divokého typu IDH s molekulárními rysy glioblastomu.
• Předchozí terapie první linie s alespoň radioterapií.
• Pacienti musí podstoupit chirurgický zákrok, který je klinicky indikován podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče.
• Být při prvním nebo druhém relapsu. Poznámka: Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování ± chemoterapie).
• Účastníci museli prokázat jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI podle kritérií RANO.

• Účastníci musí mít potvrzení o dostupnosti dostatečného množství tkáně z předchozí operace odhalující glioblastom nebo varianty pro předložení po registraci. Je vyžadováno následující množství tkáně:

  • 1 blok nádorové tkáně fixovaný ve formalínu fixovaný v parafínu (FFPE) (preferováno) NEBO
  • 10 FFPE neobarvených sklíček (5 μm tlustých)
• Interval nejméně 12 týdnů od ukončení radiační terapie do registrace, pokud není jednoznačné histologické potvrzení progrese nádoru.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 nebo před zahájením léčby z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie (včetně, ale bez omezení na výjimky, alopecie, laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení a lymfopenie (která je běžná po léčbě temozolomidem) .
• Interval alespoň 4 týdnů (do registrace) mezi předchozí chirurgickou resekcí nebo jeden týden pro stereotaktickou biopsii.
• Od registrace musí uplynout následující časové úseky: 5 poločasů od jakékoli zkoumané látky, 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů u temozolomidu a 6 týdnů u nitrosomočovin), 4 týdny od protilátek nebo 4 týdny (nebo 5 poločasů -žije, podle toho, která doba je kratší) z jiných protinádorových terapií (včetně vakcín). Z polí pro léčbu nádorů (TTF) není vyžadována žádná vymývací perioda.
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Mít výkonnostní stav Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• MRI do 14 dnů před registrací.

• Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od registrace a měly by prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Krevní destičky ≥100 000 / mcl
  • Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)
  • Sérový kreatinin OR naměřený nebo vypočítaný clearance kreatininu (GFR lze použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (kreatinin clearance by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.)
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ústavní ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ústavní ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ústavní ULN NEBO ≤ 5 X ústavní ULN pro subjekty s Gilbertsovým syndromem
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ústavní ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ústavní ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před registrací. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo šest měsíců spontánní amenoreu s hladinami FSH v séru > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, pokud byl reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, pokud neuvažovala o možnosti otěhotnět.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studijní léčby a po dobu 5 měsíců po ukončení studie používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

  • Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace: Chirurgická bilaterální ooforektomie (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů nejméně před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů (jak je popsáno výše).
  • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). U ženských subjektů ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto účastníka.

  • Použití kombinace libovolných dvou z následujících:

    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
    • Vhodná hormonální antikoncepce (včetně jakékoli registrované a prodávané antikoncepční látky, která obsahuje estrogen a/nebo progestační látku – včetně perorálních, subkutánních, intrauterinních nebo intramuskulárních látek).
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 7 měsíců po poslední dávce terapie.

Kritéria vyloučení:

• IDH mutace imunohistochemicky.
• Současná nebo plánovaná účast na studii zkoumající látky nebo použití zkušebního zařízení.
• Má diagnózu imunodeficience.
• Má nádor primárně lokalizovaný v mozkovém kmeni nebo míše.
• Má přítomnost difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo extrakraniálního onemocnění.
• Během šesti měsíců od registrace obdržel systémovou imunosupresivní léčbu kromě systémových kortikosteroidů (jako je metotrexát, chlorochin, azathioprin atd.).
• Dostal bevacizumab nebo aflibercept. Inhibitory VEGFR jsou povoleny.
• Vyžaduje léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 2 mg/den nebo bioekvivalentní po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích dnů během 2 týdnů od registrace.
• Absolvoval předchozí intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii, stereotaktickou radiochirurgii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo konvekcí se zvýšenou aplikací.
• Má v anamnéze známou koagulopatii, která zvyšuje riziko krvácení, nebo anamnézu klinicky významného krvácení do 12 měsíců od registrace.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
• Má gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné krvácení/krvácení stupně CTCAE > 3 do 6 měsíců od registrace.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Ti pacienti, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, budou způsobilí, včetně, ale bez omezení na, bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizované prostaty rakovina nevyžadující léčbu nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná, kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 5 měsíců po poslední dávce zkušební léčby. Není známo, zda se nivolumab a/nebo ipilimumab vylučují do mateřského mléka nebo mohou mít nežádoucí účinky na plod in utero. Vzhledem k tomu, že mnoho léků je vylučováno do lidského mléka a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích reakcí u kojeného dítěte nebo plodu, tyto subjekty nejsou způsobilé pro zařazení.
• byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před registrací.
• Má známou přecitlivělost na některý ze studovaných terapeutických produktů.