再発性 GBM に対する外科的ニボルマブおよびイピリムマブ

包含基準:

• 組織学的に確認された世界保健機関のグレード IV IDH 野生型神経膠芽腫、または神経膠肉腫または神経膠芽腫の分子的特徴を伴う IDH 野生型神経膠腫を含むバリアント。
• -少なくとも放射線療法による以前の第一選択療法。
• 患者は、医療提供者によって決定された臨床的に適応となる手術を受けている必要があります。
• 最初または 2 番目の再発である。 注: 再発は、最初の治療 (すなわち、放射線療法 ± 化学療法) 後の進行として定義されます。
• 参加者は、RANO 基準に従って MRI によって腫瘍進行の明白な証拠を示さなければなりません。

• 参加者は、登録後に提出するために、神経膠芽腫またはバリアントを明らかにする以前の手術からの十分な組織が利用可能であることを確認する必要があります。 次の量の組織が必要です。

  • ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍組織ブロック 1 個 (推奨) または
  • 10枚のFFPE無染色スライド（厚さ5μm）
• 腫瘍進行の明確な組織学的確認がない限り、放射線療法の完了から登録まで少なくとも12週間の間隔。
• -参加者は、以前の治療の臨床的に重大な毒性効果からグレード0または1または治療前のベースラインまで回復している必要があります（脱毛症、選択基準ごとにリストされた検査値、およびリンパ球減少症（テモゾロミドによる治療後に一般的です）の例外を含むがこれらに限定されない） .
• -以前の外科的切除または定位生検のための1週間の間に少なくとも4週間（登録まで）の間隔。
• 登録から、次の期間が経過している必要があります：治験薬から5半減期、細胞毒性療法から4週間（テモゾロミドの場合は23日、ニトロソウレアからは6週間を除く）、抗体から4週間、または4週間（または半分の5週間） -他の抗腫瘍療法（ワクチンを含む）からの寿命のいずれか短い方）。 腫瘍治療領域 (TTF) からのウォッシュアウト期間は必要ありません。
• -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できること。
• -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≧ 70。
• -登録前14日以内のMRI。

• すべてのスクリーニングラボは、登録から 14 日以内に実施し、以下に定義する適切な臓器機能を実証する必要があります。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥1,500 /mcL
  • 血小板 ≥100,000 / mcL
  • ヘモグロビンが 9 g/dL 以上または 5.6 mmol/L 以上で、輸血または EPO への依存がない (評価から 7 日以内)
  • -血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスを測定または計算した（GFRはクレアチニンまたはCrClの代わりに使用できます） ≤1.5 X施設の正常上限（ULN）またはクレアチニンレベル> 1.5 X施設ULN（クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります。)
  • -血清総ビリルビン≤1.5 X施設ULNまたは直接ビリルビン≤施設ULN 合計ビリルビンレベル> 1.5施設ULN
  • -AST（SGOT）およびALT（SGPT）≤2.5 X施設ULNまたは≤5 Xギルバート症候群の被験者の施設ULN
  • アルブミン≧2.5mg/dL
  • -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5 X施設のULN PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り
  • -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 X施設ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない限り
• -出産の可能性のある女性被験者は、登録前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う12か月の自然（自然発生）無月経、または血清FSHレベルを伴う6か月の自然発生無月経がある場合、妊娠の可能性はありません。 > 40 mIU/mL およびエストラジオール < 20 pg/mL または少なくとも 6 週間前に外科的両側卵巣摘出術 (子宮摘出術の有無にかかわらず) を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、女性が出産の可能性を考慮していない場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ。

• 妊娠可能性のある女性 (WOCBP) は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義され、研究治療中および研究中止後 5 か月間、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊法は、次のいずれかとして定義されます。

  • 真の禁欲: 対象者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • 滅菌：外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価（上記のとおり）によって確認された場合のみ。
  • 男性パートナーの不妊手術（精管切除後の精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）。 研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーは、その参加者の唯一のパートナーでなければなりません。

  • 次のいずれか 2 つの組み合わせの使用:

    • 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    • バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤
    • 適切なホルモン避妊薬（経口、皮下、子宮内、または筋肉内の薬剤を含む、エストロゲンおよび/またはプロゲステロン剤を含む登録および販売されている避妊薬を含む）。
• 男性被験者は、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります 治験療法の最初の投与から始まり、最後の投与から7か月後までの治療。

除外基準:

• 免疫組織化学によるIDH変異。
• -治験薬の研究への現在または計画された参加、または治験機器の使用。
• 免疫不全の診断を受けています。
• 主に脳幹または脊髄に局在する腫瘍があります。
• -びまん性軟髄膜疾患または頭蓋外疾患の存在があります。
• -登録から6か月以内に全身性コルチコステロイド（メトトレキサート、クロロキン、アザチオプリンなど）を除いて、全身性免疫抑制治療を受けている。
• -ベバシズマブまたはアフリベルセプトを受けています。 VEGFR阻害剤は許可されています。
• -デキサメタゾンとして定義された高用量の全身性コルチコステロイドによる治療が必要です > 2 mg /日または生物学的に同等 登録から2週間以内に少なくとも連続3日間。
• -以前に間質性小線源治療、埋め込み化学療法、定位放射線手術、または局所注射または対流強化送達による治療を受けている。
• -出血のリスクを高める既知の凝固障害の病歴、または登録から12か月以内の臨床的に重大な出血の病歴があります。
• 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
• -消化管出血またはその他の出血/出血イベントがある 登録から6か月以内にCTCAEグレード> 3。
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない患者は、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、限局性前立腺を含むがこれらに限定されない適格となる治療を必要としないがん、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部がん。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -活動性の非感染性肺炎の既知の病歴または証拠があります。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。 例としては、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中、授乳中、または妊娠を期待している 試験の予測期間内に、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から5か月後。 ニボルマブおよび/またはイピリムマブが母乳中に排泄されるかどうか、または子宮内の胎児に悪影響を与える可能性があるかどうかは不明です。 多くの薬物が母乳中に排泄されるため、また授乳中の乳児または胎児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、これらの被験者は登録に適格ではありません。
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（イピリムマブまたはT 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤）。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴があります。
• -既知の活動性B型肝炎（HBsAg反応性など）またはC型肝炎（HCV RNA [定性的]が検出されているなど）。
• -登録前30日以内に生ワクチンを接種した。
• -研究療法製品のいずれかに対する既知の過敏症があります。