卡铂联合米罗妥昔单抗索拉维坦新一线治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌新辅助化疗患者的研究
卡铂和米罗妥昔单抗 Soravtansine 一线治疗叶酸受体 α 阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌新辅助化疗患者的单臂 II 期研究
研究概览
详细说明
Mirvetuximab soravtansine（也称为 IMGN853 和 MIRV）是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，由针对叶酸受体 α（FRα，叶酸受体 1 [FOLR1] 基因的蛋白质产物）的高亲和力人源化单克隆抗体组成，它是通过受阻二硫化物琥珀酰亚胺基 4-(pyridin-2-yl)disulfanyl)-2-sulfo-butyrate linker (sulfo-SPDB) 连接子与细胞毒性美登木素偶联。 FRα是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接蛋白，在正常组织中表达有限，在实体瘤表面高表达，特别是上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌（本文统称为EOC），子宫内膜癌、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和肾细胞癌。 实体瘤中 FRα 的选择性上调以及 MIRV 对 FRα 阳性肿瘤细胞的有效和选择性细胞毒性在迄今为止的非临床研究和临床研究中得到证实，为进一步研究 MIRV 治疗 FRα 阳性肿瘤提供了理论依据。
卵巢癌是一种致命疾病，预计 2019 年美国将有 22,530 例新病例和 13,980 例死亡。 2012 年欧盟 (EU27) 新发 EOC 病例的估计数量为 44,149 例，其中 29,758 例死亡。 EOC 患者的总体 5 年生存率仅为 44%。 除了将基于铂和紫杉烷的化疗方案纳入前期治疗外，EOC 诊断后在改善总生存期 (OS) 方面没有取得重大进展。
化疗标准包括每 21 天一次紫杉醇和卡铂、每周一次紫杉醇和每 21 天一次卡铂。 最近，基于 GOG 218 和 ICON7 中证明的 PFS 优势，贝伐珠单抗被批准在一线卵巢癌中与静脉化疗一起使用并在静脉化疗之后使用。 该研究在完成 6 个化疗周期后继续使用贝伐珠单抗 15 个周期。 在评估这两项试验的 Kaplan Meier 曲线的形态时，很明显曲线在贝伐珠单抗停用点处出现拐点。 为了评估进一步继续使用贝伐珠单抗是否会改善 PFS，AGO-OVAR17（BOOST 研究）正在评估一线化疗后 15 和 30 个周期的贝伐珠单抗。 这些结果预计在 2021 年出现。 鉴于上述数据，本试验按设计将不包括特定的维持治疗部分，但医生可以选择在至少 7 个周期的铂 + Mirvetuximab soravtansine 完成后给予何种类型的维持治疗（如果有）。
尽管主要治疗有了显着改善，但预计 80% 的晚期 EOC 患者会在含铂方案治疗期间或之后复发。 铂类化疗后 6 个月内复发的疾病被归类为铂耐药，而治疗后 6 个月以上复发的疾病被归类为铂敏感。
既往接受过贝伐珠单抗治疗的 PROC 患者，无论是在铂耐药还是铂敏感情况下，都没有什么选择。 他们通常接受后续的单药化疗。 不幸的是，对单药化疗的反应率适中（约 10 至 15%），DOR 通常为 4 至 8 个月。 同样，OS 很差（中位数为 11 至 14 个月）。 由于 PROC 仍然是一个未满足的重大医疗需求，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议铂类耐药患者参与临床试验。
拟议的新辅助化疗方案如下：
IV 卡铂 AUC 5 第 1 天（Q21 天）7 个周期（第一个周期仅使用 Carbo）IV Mirvetuximab 6 mg/kg（调整后的理想体重）第 1 天（Q21 天）6 个周期（从第 2 个周期开始）
患者将继续接受 MIRV，直到他们根据 RECIST 1.1 出现 PD（由研究调查者评估）、不可接受的毒性、撤回同意或死亡（以先到者为准），或直到赞助商终止研究。 研究治疗和/或参与研究可由研究者酌情随时终止。 以下可能是研究者将患者从研究药物中移除的原因：
患者遭受无法忍受的不良事件 (AE)。 不依从，包括未能出现在一次或多次研究访视中研究治疗和/或参与研究可由研究者酌情随时终止。
停止治疗的原因必须记录在临床试验数据库中。 必须记录在停药前和停药后 30 天内出现的任何 AE。 所有严重不良事件 (SAE) 以及研究者评估为至少可能与研究药物相关的那些 AE 应继续跟踪，直到它们解决或稳定，以先到者为准。 在停止研究药物后，将继续跟踪患者的 OS。
出于本研究的目的，安全观察期从知情同意的时间延长至 30 天随访访问，除非如第 9.3 节所述要求提供额外的随访安全信息。 根据 RECIST 1.1，每 12±1 周对在没有记录的 PD 情况下停用研究药物的患者进行短期随访，直到 PD，直到患者开始新的抗癌治疗、患者死亡或患者撤回同意，以先到者为准. 所有患者将每 3±1 个月接受一次生存随访，直至死亡、失访、撤销生存同意书或直至 EOS，以先到者为准。
胸部、腹部和骨盆的 CT 或 MRI 影像学肿瘤评估将在研究药物首次给药前 28 天内、IDS 之前、C4D1 后 21 天内以及 C7D1 后至少 21 天内进行。 筛选时使用的相同放射学评估方法必须用于所有后续放射学评估。
研究者将使用 RECIST v1.1 评估肿瘤反应。 研究者确定的反应将记录在临床试验数据库中。
样本量将包括来自伯明翰阿拉巴马大学的大约 70 名患者。
主要目标将是可行性（在开始使用 mirv 治疗之前成功获得疾病状态活检确认和 FRα 受体状态 IHC 分析的同意患者的比例）。 主要分析将包括所有同意的患者。 获得活检确认且 FRα 阳性的患者将被视为可行性成功。 同意样本的其余部分将被视为可行性失败，无论失败的原因如何。
关键次要目标将是无进展生存期 (PFS)、2 年无病百分比、根据 iRECIST 1.1 和 GCIG CA-125 标准进行间隔减瘤手术 (IDS) 之前的 ORR，以及最佳细胞减灭术百分比和病理学完全反应 (PCR)在 IDS。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Rebecca Arend, M.D.
- 电话号码：205-934-4986
- 邮箱：rarend@uabmc.edu
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- 招聘中
- University of Alabama at Birmingham Womens & Infants Center
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接触：
- Rebecca Arend
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California
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San Francisco、California、美国、94158
- 招聘中
- University of California San Francisco
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接触：
- Jocelyn Chapman, MD
- 电话号码：415-353-9600
- 邮箱：jocelyn.chapman@ucsf.edu
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- 招聘中
- University of Minnesota - Masonic Cancer Center
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接触：
- Britt Erickson, MD
- 电话号码：612-676-4200
- 邮箱：bkeric@umn.edu
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- 招聘中
- Mayo Clinic
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接触：
- Andrea Hendrickson, MD
- 电话号码：507-284-2511
- 邮箱：wahnerhendrickson.andrea@mayo.edu
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Mississippi
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Oxford、Mississippi、美国、36607
- 招聘中
- University of Mississippi Medical Center
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接触：
- Rodney Rocconi, MD
- 电话号码：251-435-2273
- 邮箱：rocconi@umc.edu
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43026
- 招聘中
- Ohio State University
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接触：
- David O'Malley, MD
- 电话号码：614-688-9220
- 邮箱：davidomalley@osumc.edu
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- 招聘中
- University of Oklahoma
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接触：
- Debra Richardson, MD
- 电话号码：405-271-8707
- 邮箱：debra-richardson@ouhsc.edu
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- 招聘中
- Allegheny Health Network
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接触：
- Thomas Krivack, MD
- 电话号码：412-578-1116
- 邮箱：thomas.krivak@ahn.org
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Virginia
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Richmond、Virginia、美国、23219
- 招聘中
- University of Virginia
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接触：
- Marilyn Huang, MD
- 电话号码：434-924-5100
- 邮箱：msh8f@uvhealth.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经活检证实的高级别浆液性上皮性卵巢癌。
- 患者必须患有 III 期或 IV 期疾病并且适合接受新辅助化疗
- 患者必须愿意提供存档的肿瘤组织块或载玻片，或使用低风险的医学常规程序进行新的活检，以通过免疫组织化学 (IHC) 确认 FRα 阳性
- 患者的体能状态必须为 0 或 1。
- 患者的肿瘤必须为 FRα 表达阳性，定义为 >75% 的细胞中的 PS2+ 强度评分
- 患者必须具有足够的血液学、肝脏和肾脏功能，定义为：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1,500/μL)
- 血小板计数 ≥ 100 x 109/L (100,000/μL) 前 10 天未输注血小板
- 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
- 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN
- 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN（如果总胆红素 < 3.0 x ULN，则诊断为吉尔伯特综合征的患者符合条件）
- 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL
- 患者必须愿意并能够签署知情同意书 (ICF) 并遵守协议要求
- 育龄妇女 (WCBP) 必须同意使用高效避孕方法（如第 5.8.6 节中所定义），同时使用 MIRV 并在最后一次剂量后至少持续 4 个月
- WCBP 必须在第一次 MIRV 给药前 4 天内进行阴性妊娠试验
排除标准：
- 既往接受过全身抗癌治疗的患者
- 具有低级别浆液性、子宫内膜样、透明细胞或粘液组织学的患者
- 患有活动性或慢性角膜疾病、角膜移植史或需要持续治疗/监测的活动性眼部疾病的患者，例如无法控制的青光眼、需要玻璃体内注射的湿性年龄相关性黄斑变性、伴有黄斑水肿的活动性糖尿病视网膜病变、黄斑变性、存在视乳头水肿和/或单眼视力
- 患有严重并发疾病或临床相关活动性感染的患者，包括但不限于以下情况：
- 乙型或丙型肝炎感染史（无论是否接受积极的抗病毒治疗）
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
- 在首次 MIRV 给药前 2 周内发生任何其他需要静脉注射抗生素的并发传染病
- 有多发性硬化症 (MS) 或其他脱髓鞘疾病和/或 Lambert-Eaton 综合征（副肿瘤综合征）病史的患者
- 患有临床显着心脏病的患者，包括但不限于以下任何一种：
- 首次给药前 ≤ 6 个月发生心肌梗死
- 不稳定型心绞痛
- 不受控制的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 > II 级）
- 不受控制的 ≥ 3 级高血压（根据 CTCAE）
- 不受控制的心律失常
- 入组前 6 个月内有出血性或缺血性卒中病史的患者
- 有肝硬化病史的患者（Child-Pugh B 级或 C 级）
- 先前临床诊断为非感染性间质性肺病 (ILD) 的患者，包括非感染性肺炎
- 需要使用含叶酸补充剂的患者（例如，叶酸缺乏症）
- 既往对单克隆抗体 (mAb) 过敏的患者
- 怀孕或哺乳的妇女
- 先前接受过 MIRV 或其他 FRα 靶向药物治疗的患者
- 未经治疗或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移患者
- 入组前 3 年内有其他恶性肿瘤病史的患者 注意：肿瘤转移或死亡风险可忽略不计的患者（例如，充分控制的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或原位癌）子宫颈或乳房）符合条件
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：ARM A：alpha受体阳性_neoadjuvant化学疗法
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Mirvetuximab soravtansine（也称为 IMGN853 和 MIRV）是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，由针对叶酸受体 α（FRα，叶酸受体 1 [FOLR1] 基因的蛋白质产物）的高亲和力人源化单克隆抗体组成，它是通过受阻二硫化物琥珀酰亚胺基 4-(pyridin-2-yl)disulfanyl)-2-sulfo-butyrate linker (sulfo-SPDB) 连接子与细胞毒性美登木素偶联。
FRα是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接蛋白，在正常组织中表达有限，在实体瘤表面高表达，特别是上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌（本文统称为EOC），子宫内膜癌、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和肾细胞癌。
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无干预：手臂B：α受体负
如果发现患者的FRα表达为阴性，则他们将不符合主要研究（ARM A）的研究治疗。
FRα阴性患者将在仅生物标志物ARM（ARM B）下招收，他们的治疗医师可以选择适合他们的治疗方法。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：通过 2 年的基线
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根据 iRECIST 1.1 和 GCIG CA-125 标准评估 ORR
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通过 2 年的基线
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根据 RECIST v1.1 标准进行影像学肿瘤评估
大体时间：通过 2 年的基线
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使用 RECIST v1.1 对胸部、腹部和骨盆进行 CT 或 MRI 的影像学肿瘤反应
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通过 2 年的基线
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无进展生存期（PFS）
大体时间：2年基线
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根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST)1.1 和妇科癌症组间癌症抗原 125 (GCIG CA-125) 标准评估晚期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者的百分比。
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2年基线
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血清癌抗原 125 (CA-125) 评估
大体时间：通过 2 年的基线
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在整个研究过程中，将由同一实验室评估血清 CA-125。
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通过 2 年的基线
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根据 CTCAE v4.03 卡铂-mirvetuximab soravtansine 治疗的安全性概况
大体时间：通过 2 年的基线
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.03 确定卡铂-mirvetuximab soravtansine 治疗的毒性性质和程度
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通过 2 年的基线
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Rebecca Arend, M.D.、University of Alabama at Birmingham
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IRB-300005764
- AbbVie, Inc. (其他标识符：AbbVie, Inc.)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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