Estudo da Carboplatina e Mirvetuximabe Soravtansina no Tratamento de Primeira Linha de Pacientes Recebendo Quimioterapia Neoadjuvante com Câncer de Ovário em Estágio Avançado, Trompas de Falópio ou Peritoneal Primário

Mirvetuximabe soravtansina (também conhecido como IMGN853 e MIRV) é um conjugado anticorpo-droga (ADC) que consiste em um anticorpo monoclonal humanizado de alta afinidade contra o receptor de folato α (FRα, o produto proteico do gene do receptor de folato 1 [FOLR1]) que é conjugado a um maitansinóide citotóxico pelo ligante dissulfeto de succinimidilo impedido 4-(piridin-2-il)dissulfanil)-2-sulfobutirato (sulfo-SPDB). FRα é uma proteína ligada a glicosil-fosfatidilinositol (GPI), que mostra expressão limitada em tecidos normais e alta expressão na superfície de tumores sólidos, particularmente câncer de ovário epitelial, câncer de trompas de falópio e câncer peritoneal primário (aqui referidos coletivamente como EOC), câncer de endométrio, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer de células renais. A regulação positiva seletiva de FRα em tumores sólidos e a potente e seletiva citotoxicidade de MIRV contra células tumorais FRα-positivas demonstradas em estudos não clínicos e estudos clínicos até o momento fornecem justificativa para investigação adicional de MIRV no tratamento de tumores FRα-positivos.

O câncer de ovário é uma doença letal com 22.530 novos casos e 13.980 mortes esperadas em 2019 nos EUA. O número estimado de novos casos de COE na UE (UE27) em 2012 foi de 44.149 com 29.758 mortes. A sobrevida global em 5 anos para pacientes com COE é de apenas 44%. Além da incorporação de um regime de quimioterapia à base de platina e taxano no tratamento inicial, nenhum grande avanço foi feito para melhorar a sobrevida global (OS) após o diagnóstico de EOC.

A quimioterapia padrão de tratamento inclui paclitaxel e carboplatina a cada 21 dias, paclitaxel semanal e carboplatina a cada 21 dias. Recentemente, o bevacizumabe foi aprovado para ser administrado com e para acompanhar a quimioterapia intravenosa na linha de frente do câncer de ovário com base na vantagem da PFS demonstrada no GOG 218 e no ICON7. Este estudo continuou com bevacizumabe por 15 ciclos após a conclusão de 6 ciclos de quimioterapia. Ao avaliar a morfologia das curvas de Kaplan Meier de ambos os ensaios, é evidente que há uma inflexão nas curvas no ponto em que o bevacizumabe é descontinuado. Para avaliar se a continuação do bevacizumabe melhoraria a PFS, o AGO-OVAR17 (estudo BOOST) está avaliando 15 versus 30 ciclos de bevacizumabe após a quimioterapia de primeira linha. Esses resultados são esperados em 2021. Considerando os dados acima, este estudo, conforme planejado, não incluirá uma porção de manutenção específica, mas os médicos podem escolher que tipo de terapia de manutenção, se houver, administrarão ao final de pelo menos 7 ciclos de platina + Mirvetuximabe soravtansina.

Apesar das melhorias consideráveis ​​na terapia primária, espera-se que 80% dos pacientes com EOC avançado recaiam durante ou após o tratamento com esquemas contendo platina. A doença recorrente dentro de 6 meses de quimioterapia à base de platina é classificada como resistente à platina, enquanto a doença recorrente por mais de 6 meses após a terapia é denominada sensível à platina.

Aqueles pacientes com PROC que receberam bevacizumabe anteriormente, tanto no cenário resistente à platina quanto no cenário sensível à platina, têm poucas opções. Eles geralmente recebem quimioterapia subseqüente com agente único. Infelizmente, as taxas de resposta à quimioterapia de agente único são modestas (~10 a 15%) e o DOR é tipicamente de 4 a 8 meses. Da mesma forma, OS é ruim (mediana ~ 11 a 14 meses). Como o PROC continua sendo uma necessidade médica significativa não atendida, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam que pacientes resistentes à platina participem de ensaios clínicos.

O regime de quimioterapia neoadjuvante proposto é o seguinte:

IV Carboplatina AUC 5 dia 1 (Q21 dias) 7 ciclos (o primeiro ciclo é apenas Carbo) IV Mirvetuximab 6 mg/kg (peso corporal ideal ajustado) dia 1 (Q21 dias) 6 ciclos (começando com o ciclo #2)

Os pacientes continuarão a receber MIRV até apresentarem DP de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliado pelo investigador do estudo, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou morte, o que ocorrer primeiro, ou até que o patrocinador encerre o estudo. O tratamento do estudo e/ou a participação no estudo podem ser descontinuados a qualquer momento, a critério do Investigador. Os seguintes podem ser motivos para o Investigador remover um paciente do medicamento do estudo:

O paciente sofre um Evento Adverso (EA) intolerável. Descumprimento, incluindo não comparecimento a uma ou mais visitas do estudo O tratamento do estudo e/ou a participação no estudo podem ser descontinuados a qualquer momento, a critério do investigador.

O motivo da descontinuação do tratamento deve ser registrado no banco de dados do ensaio clínico. Quaisquer EAs experimentados até o ponto de descontinuação e 30 dias depois devem ser documentados. Todos os eventos adversos graves (SAEs) e aqueles AEs avaliados pelo investigador como pelo menos possivelmente relacionados ao medicamento do estudo devem continuar a ser acompanhados até que sejam resolvidos ou estabilizados, o que ocorrer primeiro. Os pacientes continuarão a ser acompanhados para OS, após a descontinuação do medicamento do estudo.

Para os fins deste estudo, o período de observação de segurança se estende desde o momento do consentimento informado até a visita de acompanhamento de 30 dias, a menos que informações adicionais de segurança de acompanhamento sejam solicitadas conforme descrito na Seção 9.3. O acompanhamento de curto prazo para pacientes que descontinuarem o medicamento do estudo sem DP documentada será seguido de acordo com RECIST 1.1 a cada 12±1 semanas até PD, até que o paciente inicie um novo tratamento anticancerígeno, o paciente morra ou retire o consentimento, o que ocorrer primeiro . Todos os pacientes serão acompanhados a cada 3±1 meses para sobrevivência até a morte, perda de seguimento, retirada do consentimento para sobrevivência ou até EOS, o que ocorrer primeiro.

A avaliação radiográfica do tumor por tomografia computadorizada ou ressonância magnética do tórax, abdômen e pelve será realizada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, antes da IDS dentro de 21 dias após C4D1 e no mínimo 21 dias após C7D1. O mesmo método de avaliação radiológica usado na triagem deve ser usado em todas as avaliações radiográficas subsequentes.

A resposta do tumor será avaliada pelo investigador usando RECIST v1.1. A resposta determinada pelo investigador será registrada no banco de dados do ensaio clínico.

O tamanho da amostra será composto por aproximadamente 70 pacientes da Universidade do Alabama em Birmingham.

O objetivo primário será a viabilidade (a proporção de pacientes consentidos que obtêm com sucesso a confirmação por biópsia do estado da doença e análise IHC do estado do receptor FRα antes de iniciar o tratamento com mirv). A análise primária incluirá todos os pacientes que consentiram. Os pacientes que obtiverem a biópsia confirmada e FRα positiva serão considerados sucessos de viabilidade. O restante da amostra consentida será considerado falha de viabilidade, independentemente do motivo da falha.

O principal objetivo secundário será sobrevida livre de progressão (PFS), porcentagem livre de doença em 2 anos, ORR antes da cirurgia de citorredução de intervalo (IDS) de acordo com os critérios iRECIST 1.1 e GCIG CA-125 e porcentagem de citorredução ideal e resposta patológica completa (PCR) no IDS.