Studie zu Carboplatin und Mirvetuximab Soravtansin in der Erstlinienbehandlung von Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie mit Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs im fortgeschrittenen Stadium erhalten

Mirvetuximab Soravtansin (auch als IMGN853 und MIRV bekannt) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem humanisierten monoklonalen Antikörper mit hoher Affinität gegen den Folatrezeptor α (FRα, das Proteinprodukt des Folatrezeptor-1-Gens [FOLR1]) besteht konjugiert an ein zytotoxisches Maytansinoid durch den gehinderten Disulfid-Succinimidyl-4-(pyridin-2-yl)disulfanyl)-2-sulfo-butyrat-Linker (Sulfo-SPDB)-Linker. FRα ist ein Glycosyl-Phosphatidylinositol (GPI)-verbundenes Protein, das eine begrenzte normale Gewebeexpression und eine hohe Expression auf der Oberfläche von soliden Tumoren, insbesondere epithelialem Eierstockkrebs, Eileiterkrebs und primärem Peritonealkrebs (hier gemeinsam als EOC bezeichnet), zeigt. Endometriumkarzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und Nierenzellkrebs. Die selektive Hochregulierung von FRα in soliden Tumoren und die starke und selektive Zytotoxizität von MIRV gegen FRα-positive Tumorzellen, die bisher in nichtklinischen Studien und klinischen Studien gezeigt wurde, liefern eine Begründung für die weitere Untersuchung von MIRV bei der Behandlung von FRα-positiven Tumoren.

Eierstockkrebs ist eine tödliche Krankheit mit 22.530 neuen Fällen und 13.980 Todesfällen, die im Jahr 2019 in den USA erwartet werden. Die geschätzte Zahl neuer EOC-Fälle in der EU (EU27) im Jahr 2012 betrug 44.149 mit 29.758 Todesfällen. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben für EOC-Patienten beträgt nur 44 %. Abgesehen von der Aufnahme einer platin- und taxanbasierten Chemotherapie in die Vorbehandlung wurden keine größeren Fortschritte zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) nach der EOC-Diagnose gemacht.

Die Standard-Chemotherapie umfasst alle 21 Tage Paclitaxel und Carboplatin, wöchentliches Paclitaxel und alle 21 Tage Carboplatin. Kürzlich wurde Bevacizumab aufgrund des in GOG 218 und ICON7 nachgewiesenen PFS-Vorteils für die Gabe mit und im Anschluss an eine intravenöse Chemotherapie bei Eierstockkrebs in Erstlinientherapie zugelassen. Diese Studie setzte Bevacizumab für 15 Zyklen nach Abschluss von 6 Zyklen Chemotherapie fort. Bei der Bewertung der Morphologie der Kaplan-Meier-Kurven aus diesen beiden Studien ist ersichtlich, dass an dem Punkt, an dem Bevacizumab abgesetzt wird, eine Krümmung in den Kurven vorliegt. Um zu beurteilen, ob eine weitere Fortführung der Behandlung mit Bevacizumab das PFS verbessern würde, untersucht AGO-OVAR17 (BOOST-Studie) 15 versus 30 Zyklen Bevacizumab nach einer Erstlinien-Chemotherapie. Diese Ergebnisse werden für 2021 erwartet. In Anbetracht der oben genannten Daten wird diese geplante Studie keine spezifische Erhaltungstherapie beinhalten, aber die Ärzte können wählen, welche Art von Erhaltungstherapie sie gegebenenfalls nach Abschluss von mindestens 7 Zyklen Platin + Mirvetuximab Soravtansin verabreichen.

Trotz erheblicher Verbesserungen in der Primärtherapie wird erwartet, dass 80 % der Patienten mit fortgeschrittenem EOC während oder nach der Behandlung mit platinhaltigen Regimen einen Rückfall erleiden. Eine Erkrankung, die innerhalb von 6 Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie wiederkehrt, wird als platinresistent eingestuft, während eine Erkrankung, die länger als 6 Monate nach der Therapie wieder auftritt, als platinsensitiv bezeichnet wird.

Patienten mit PROC, die zuvor Bevacizumab erhalten haben, entweder in der platinresistenten oder in der platinsensitiven Einstellung, haben nur wenige Optionen. Sie erhalten in der Regel eine anschließende Chemotherapie mit nur einem Wirkstoff. Leider sind die Ansprechraten auf eine Chemotherapie mit nur einem Wirkstoff bescheiden (~10 bis 15 %) und die DOR beträgt typischerweise 4 bis 8 Monate. Ebenso ist das OS schlecht (Median ~11 bis 14 Monate). Da PROC nach wie vor einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf darstellt, empfehlen die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), dass platinresistente Patienten an klinischen Studien teilnehmen.

Das vorgeschlagene neoadjuvante Chemotherapieschema sieht wie folgt aus:

IV Carboplatin AUC 5 Tag 1 (Q21 Tage) 7 Zyklen (erster Zyklus ist Carbo allein) IV Mirvetuximab 6 mg/kg (angepasstes ideales Körpergewicht) Tag 1 (Q21 Tage) 6 Zyklen (beginnend mit Zyklus Nr. 2)

Die Patienten erhalten weiterhin MIRV, bis sie sich mit PD gemäß RECIST 1.1, wie vom Prüfarzt der Studie beurteilt, einer inakzeptablen Toxizität, einem Widerruf der Einwilligung oder dem Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, oder bis der Sponsor die Studie beendet, vorstellen. Die Studienbehandlung und/oder Teilnahme an der Studie kann jederzeit nach Ermessen des Prüfarztes abgebrochen werden. Das Folgende kann Gründe für den Prüfarzt sein, einen Patienten von der Studienmedikation auszuschließen:

Der Patient erleidet ein unerträgliches unerwünschtes Ereignis (AE). Nichteinhaltung, einschließlich Nichterscheinen bei einem oder mehreren Studienbesuchen Die Studienbehandlung und/oder Teilnahme an der Studie kann jederzeit nach Ermessen des Prüfarztes abgebrochen werden.

Der Grund für den Behandlungsabbruch muss in der klinischen Studiendatenbank erfasst werden. Alle bis zum Absetzen und 30 Tage danach aufgetretenen UEs sind zu dokumentieren. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) und jene UE, die vom Prüfarzt als zumindest möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhängend eingestuft wurden, sollten weiter beobachtet werden, bis sie abgeklungen sind oder sich stabilisiert haben, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Patienten werden nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin hinsichtlich OS beobachtet.

Für die Zwecke dieser Studie erstreckt sich der Zeitraum der Sicherheitsbeobachtung vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis zum 30-tägigen Nachsorgebesuch, es sei denn, es werden zusätzliche Sicherheitsinformationen zur Nachsorge angefordert, wie in Abschnitt 9.3 beschrieben. Die kurzfristige Nachsorge für Patienten, die das Studienmedikament ohne dokumentierte PD absetzen, wird gemäß RECIST 1.1 alle 12 ± 1 Wochen bis zur PD durchgeführt, bis der Patient eine neue Krebsbehandlung beginnt, der Patient stirbt oder der Patient sein Einverständnis widerruft, je nachdem, was zuerst eintritt . Alle Patienten werden alle 3 ± 1 Monate auf Überleben bis zum Tod, Lost to Follow-up, Widerruf der Zustimmung zum Überleben oder bis EOS, je nachdem, was zuerst eintritt, nachbeobachtet.

Die radiologische Tumorbewertung durch CT oder MRT von Brust, Bauch und Becken wird innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, vor IDS innerhalb von 21 Tagen nach C4D1 und mindestens 21 Tage nach C7D1 durchgeführt. Dieselbe Methode der radiologischen Beurteilung, die beim Screening verwendet wurde, muss bei allen nachfolgenden radiologischen Beurteilungen verwendet werden.

Das Ansprechen des Tumors wird vom Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 beurteilt. Das vom Prüfarzt festgestellte Ansprechen wird in der Datenbank für klinische Studien aufgezeichnet.

Die Stichprobengröße wird etwa 70 Patienten der University of Alabama in Birmingham umfassen.

Das primäre Ziel wird die Durchführbarkeit sein (der Anteil der Patienten mit Einwilligung, die vor Beginn der Behandlung mit mirv erfolgreich eine Biopsiebestätigung des Krankheitsstatus und eine IHC-Analyse des FRα-Rezeptorstatus erhalten). Die primäre Analyse umfasst alle einwilligenden Patienten. Patienten, die sowohl die Biopsie bestätigen als auch FRα-positiv sind, werden als Machbarkeitserfolge betrachtet. Der Rest der zustimmenden Stichprobe wird unabhängig vom Grund des Scheiterns als Machbarkeitsfehler betrachtet.

Wichtigstes sekundäres Ziel ist das progressionsfreie Überleben (PFS), der Prozentsatz der Krankheitsfreiheit nach 2 Jahren, die ORR vor der Intervall-Debulking-Operation (IDS) gemäß iRECIST 1.1 und GCIG CA-125-Kriterien sowie der Prozentsatz der optimalen Zytoreduktion und des pathologischen vollständigen Ansprechens (PCR). bei IDS.