立体定向放射外科和免疫疗法 (Pembrolizumab) 治疗复发性脑膜瘤

纳入标准：

• 对于 A 层，患者必须具有组织学证实的世界卫生组织 (WHO) II 级或 III 级脑膜瘤，该脑膜瘤在手术切除和放疗后呈进展性或有一次或多次复发
• 对于 B 层，患者必须具有组织学上的 WHO I 级脑膜瘤，并且在手术和放疗干预后多次复发（>= 2 次复发）
• 患者必须符合/适合接受放射治疗，具体而言，如果在单次疗程中进行放疗，则目标体积不能超过 8 ccs，或者如果在五个（连续工作日）疗程中进行放疗，则目标体积不能超过 20 ccs

• 先前治疗：

  • 对既往手术或全身给药治疗药物的次数没有限制
  • 间隔 >= 28 天并从手术切除中完全恢复（没有持续的安全问题）
  • 立体定向活检间隔 > 7 天
  • 对于先前的全身性药物，参与者必须至少间隔 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）其他先前的细胞毒性化学疗法（亚硝基脲类药物 6 周）或生物疗法
  • 对于既往放疗，不排除课程数量或既往放疗类型。 所有形式，包括先前的分次外束光子/质子放射治疗、立体定向放射外科手术和/或近距离放射治疗，都是允许的，并且从上次先前的放疗治疗起需要间隔 6 个月，除非在计划范围外进行辐射，然后在从先前的 2 周内进行放射治疗。 患者之前必须接受过一个疗程的放射治疗
• 参与者必须从与先前治疗相关的临床显着不良事件中恢复到等级 =< 1 或治疗前基线（不包括脱发、根据纳入标准列出的实验室值和淋巴细胞减少症）
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁
• Karnofsky 绩效状态 (KPS) >= 70
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/微升 (uL)（入组前 28 天内）
• 血小板 >= 100000/uL（入组前 28 天内）

• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L（入组前 28 天内）

  * 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的参与者（入组前 28 天内）（肾小球滤过率 (GFR) 可以也可用于代替肌酐或肌酐清除率 (CrCl)）

  * 肌酐清除率 (CrCl) 应根据机构标准计算

• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者（入组前 28 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）=< 2.5 x ULN（入组前 28 天内）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在使用前 28 天内）注册）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（入组前 28 天内）
• 28 天内额外需要的筛查实验室：白蛋白、碱性磷酸酶、钙、总胆红素、血尿素氮 (BUN)、肌酐、总蛋白、随机葡萄糖、钾、钠、氯化物、碳酸氢盐和镁、磷。
• 研究药物开始前 28 天内的磁共振成像 (MRI)。 皮质类固醇剂量必须小于或等于 2 毫克，并且在扫描前至少 5 天保持稳定或下降。 如果在筛查 MRI 和治疗开始之间添加类固醇或类固醇剂量增加，则需要新的基线 MRI
• 能够理解并愿意遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求，包括通过 MRI 进行的疾病评估，通过签署书面知情同意书确认

• pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 为此原因：

  • 男性参与者：

    ** 男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 120 天内采取避孕措施，并且在此期间不得捐献精子

  • 女性参与者：

    • 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

      • 不是育龄女性 (WOCBP) 或
      • 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP

排除标准：

• 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 主要局限于脑干或脊髓的肿瘤，注意：不排除在这些区域有已知肿瘤但未进展的患者
• 如果中枢神经系统 (CNS) 存在已知的外部转移，则不需要基线分期
• 基线 MRI 扫描显示肿瘤内或肿瘤周围出血的证据，但等级 =< 1 且术后或至少连续 2 次 MRI 扫描稳定的证据除外
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关药物）的药物治疗蛋白质 4 (CTLA-4)、OX-40、CD137)
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）
• 研究治疗开始前 3 个月内接受过全身免疫抑制治疗，如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等
• 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）的先前全身性药物、其他先前细胞毒性化学疗法（亚硝基脲 6 周）或生物疗法的另一项临床试验没有同时治疗。 支持性治疗试验或非治疗试验，例如 生活质量，被允许
• 对 pembrolizumab 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（>= 3 级）
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。 如果小于或等于 2 毫克地塞米松，则允许用于脑水肿的类固醇
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（不需要检测）
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA)）感染
• 有活动性结核杆菌 (TB) 的已知病史
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子