Стереотаксическая радиохирургия и иммунотерапия (пембролизумаб) для лечения рецидивирующей менингиомы

Критерии включения:

• Для страты A пациенты должны иметь гистологически подтвержденную менингиому II или III степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая является прогрессирующей или с одним или несколькими рецидивами после хирургической резекции и лучевой терапии.
• Для страты B пациенты должны иметь гистологически менингиому I степени по классификации ВОЗ, которая является множественно рецидивирующей (>= 2 рецидивов) после хирургического вмешательства и лучевой терапии.
• Пациенты должны иметь право/подходить для лечения лучевой терапией, в частности, если облучение проводится за один сеанс, целевой объем не может превышать 8 см3, или если проводится пять (последовательных рабочих дней) сеансов, целевой объем не может превышать 20 см3.

• Предшествующая терапия:

  • Нет ограничений на количество предшествующих операций или системно вводимых терапевтических средств.
  • Интервал >= 28 дней и полное восстановление (без текущих проблем с безопасностью) после хирургической резекции
  • Интервал > 7 дней после стереотаксической биопсии
  • Для предшествующих системных агентов участники должны быть не менее 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от другой предшествующей цитотоксической химиотерапии (6 недель от нитрозомочевины) или биологической терапии.
  • Для предшествующей лучевой терапии нет исключений по количеству курсов или предшествующему типу лучевой терапии. Все методы, включая предыдущую фракционированную внешнюю лучевую фотонную/протонную лучевую терапию, стереотаксическую радиохирургию и/или брахитерапию, допустимы с требуемым интервалом в 6 месяцев после последней предшествующей лучевой терапии, за исключением случаев, когда облучение проводится за пределами запланированного поля, то в течение 2 недель после предшествующего лечения. лучевое лечение. Пациенты должны пройти один предшествующий курс лучевой терапии.
• Участники должны восстановиться до степени = < 1 или исходного уровня до лечения после клинически значимых побочных эффектов, связанных с предшествующей терапией (за исключением алопеции, лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения, и лимфопении).
• Быть >= 18 лет на день подписания информированного согласия
• Иметь рабочий статус Карновского (KPS) >= 70
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (мкл) (в течение 28 дней до включения в исследование)
• Тромбоциты >= 100000/мкл (в течение 28 дней до регистрации)

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (в течение 28 дней до регистрации)

  * Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 30 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в учреждении (в течение 28 дней до включения) (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может также может использоваться вместо измерения креатинина или клиренса креатинина (CrCl))

  * Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (в течение 28 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)) = < 2,5 x ULN (в течение 28 дней до включения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 28 дней до регистрация)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 28 дней до регистрации)
• Дополнительные обязательные скрининговые анализы в течение 28 дней: альбумин, щелочная фосфатаза, кальций, общий билирубин, азот мочевины крови (АМК), креатинин, общий белок, случайная глюкоза, калий, натрий, хлорид, бикарбонат и магний, фосфор.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Доза кортикостероидов должна быть меньше или равна 2 мг и оставаться стабильной или уменьшаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Если добавляются стероиды или увеличивается доза стероидов в период между датой скрининговой МРТ и началом лечения, требуется новая исходная МРТ.
• Способность понимать и готовность соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования, включая оценку заболевания с помощью МРТ, что подтверждается подписанием письменного документа об информированном согласии.

• Влияние пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине:

  • Участники мужского пола:

    ** Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

  • Женщины-участницы:

    • Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

      • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
      • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• WOCBP, у которых положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Опухоли, преимущественно локализующиеся в стволе или спинном мозге. ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с известными непрогрессирующими опухолями в этих областях не исключаются.
• Известные метастазы вне центральной нервной системы (ЦНС), однако базовая стадия не требуется
• Доказательства внутриопухолевого или периопухолевого кровоизлияния на исходном МРТ, кроме тех, которые имеют степень = < 1 и либо послеоперационные, либо стабильные по крайней мере на 2 последовательных МРТ.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный). белок 4 (CTLA-4), OX-40, CD137)
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются
• Предшествующее лечение системными иммунодепрессантами, такими как метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д., в течение 3 месяцев после начала исследуемой терапии.
• Отсутствие сопутствующего лечения в другом клиническом исследовании в течение 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) ранее применявшихся системных препаратов, другой предшествующей цитотоксической химиотерапии (6 недель нитрозомочевины) или биологической терапии. Испытания поддерживающей терапии или испытания без лечения, т.е. качество жизни, разрешены
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Стероиды для лечения отека мозга разрешены, если доза дексаметазона меньше или равна 2 мг.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется)
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (HCV)).
• Имеет известную историю активного туберкулеза Bacillus (ТБ)
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 120 дней после последней дозы пробного лечения.