1 期（首先在人类中）随机、双盲、安慰剂对照的 SAD、MAD 研究，口服 REM0046127

纳入标准：

1. SAD/MAD：年龄在 18 至 45 岁（包括限制）的年轻男性受试者在收到有关研究设计、项目目标、可能的衍生风险和他们有权随时以任何理由退出研究
2. 老年队列：年龄在 55 至 80 岁（包括限制）之间的老年男性和女性（无生育能力）受试者在收到有关研究设计、项目目标、可能的衍生风险，以及他们随时以任何理由退出研究的权利。

3. 无生育能力的女性：筛选实验室测试中的临床显着异常，包括：

   • 手术绝育（双侧输卵管结扎术、子宫切除术），或
   • 最后一次自然月经超过 24 个月的绝经后妇女
4. 无临床显着病理异常且校正后的 QT 间期 (cQT) 值小于 450 毫秒的心电图
5. 正常血压定义为收缩压≤ 150 mm Hg。 舒张压≤ 90 mm Hg，未服用降压药
6. 身体质量指数 (BMI) 在 18 到 30 公斤/平方米之间。

7. 体重在 60 到 80 公斤之间，包括在内

   只适用于 MAD 的长者群组：

8. 参与者可能正在服用治疗非严重慢性疾病的药物，前提是这些伴随药物的剂量在过去 2 个月内保持稳定
9. 没有自杀意念，哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 得分为“0”

排除标准：

1. 育龄妇女 (WOCBP)
2. 未能进行筛查或基线检查
3. 任何需要长期治疗的慢性疾病（如 1 型糖尿病）可能会增加受试者的风险或混淆根据研究者（医生）的临床评估对安全性观察结果的解释
4. 筛选前 14 天内需要抗生素治疗的活动性感染证据
5. 血管炎或任何自身免疫性疾病的病史，不包括季节性过敏性鼻炎和特应性皮炎的童年病史
6. 过去 2 年内接受过任何癌症治疗史，但皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外
7. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性
8. 急性/慢性乙型或丙型肝炎史和/或乙型肝炎携带者（乙型肝炎表面抗原 [HbsAg] 或抗丙型肝炎 [丙型肝炎病毒 (HCV)] 抗体血清阳性）

9. 筛选实验室测试中具有临床意义的异常，包括：

   • 中性粒细胞绝对计数 < 1.4 x109
   • 绝对淋巴细胞计数 < 1.2 x 109
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) > 1.5 x 正常上限 (ULN)
   • 乳酸脱氢酶 (LDH) > 1.5 x ULN
   • 总胆红素水平：超出正常范围 0-1.5 mg/dL
   • 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 60 mL/min
   • 血红蛋白 (Hgb)：超出正常范围（男性：13.5-18.0 g/dL）。
   • 血红蛋白 (Hgb)：超出正常范围（女性：12,0-16,0 g/dL）
10. 在本研究中给药前 2 个月内使用研究药物
11. 任何可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病（例如 小肠疾病、克罗恩病、乳糜泻或肝病）
12. 慢性肾病（定义为尿液分析中存在任何程度的蛋白尿和/或使用（肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 公式的 eGFR <60 ml/min）
13. 当前或过去精神病、双相情感障碍、严重抑郁症或过去 5 年内需要长期服药的焦虑症的精神病史
14. 药物滥用史，包括酒精和尼古丁或筛查访视时尿液药物筛查呈阳性
15. 研究者会阻止受试者参与研究的任何理由或意见
16. 无法遵循说明或不愿在研究期间合作

17. 不愿或不能遵守避孕要求且有育龄女性伴侣的男性受试者

    只适用于 MAD 的长者群组：

18. 研究期间慢性每日药物摄入量：

    • 苯二氮卓类药物、抗精神病药或主要镇静剂
    • 抗癫痫药
    • 中枢活性降压药（可乐定、L-甲基多巴、胍、胍法辛等）
    • 含有阿片类镇痛药
19. 过去 5 年内有癌症病史，基底细胞癌、非鳞状皮肤癌、前列腺癌或原位癌除外，过去 2 年内无明显进展

20. 具有临床意义的、晚期或不稳定的疾病可能会干扰主要或次要变量评估，并且可能会偏向对志愿者的临床或精神状态的评估或使志愿者处于特殊风险中，例如：

    • 慢性肝病、肝功能检查异常或其他肝功能不全的体征（丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ 谷氨酰转移酶 (GT)、碱性磷酸酶 > 2.0 ULN）
    • 呼吸功能不全
    • 心脏病（筛选前六个月内的心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心力衰竭、心肌病）
    • 心动过缓（心跳 <50/分钟）或心动过速（心跳 >95/分钟）
    • 需要用超过 2 种药物治疗的高血压 (<180/95) 或低血压
    • 房室 (AV) 传导阻滞（II 型/Mobitz II 和 III 型）、先天性长 QT 综合征、窦房结功能障碍或 QTcF 间期延长（男性 >450 毫秒，女性 >470 毫秒）
    • HbA1c >8.5 定义的不受控制的糖尿病
    • 肾功能不全（根据 Cockcroft-Gault 公式，血清肌酐 > 2mg/dL）或肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）。