Um Estudo de Fase 1 (Primeiro em Humanos) Randomizado, Duplo-cego, Controlado por Placebo SAD, MAD Com Oral REM0046127

Critério de inclusão:

1. SAD/MAD: Indivíduos jovens do sexo masculino com idades entre 18 e 45 anos (limites incluídos) dispostos e aptos a dar seu consentimento por escrito para participar do estudo após receberem informações sobre o desenho do estudo, os objetivos do projeto, os possíveis riscos derivados e seu direito de desistir do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo
2. Coortes de Idosos: Indivíduos idosos de ambos os sexos (sem potencial para engravidar) com idades entre 55 e 80 anos (limites incluídos) dispostos e aptos a dar seu consentimento por escrito para participar do estudo após receberem informações sobre o desenho do estudo, os objetivos do projeto, os possíveis riscos derivados e seu direito de desistir do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo.

3. Mulheres sem potencial para engravidar: Anormalidades clinicamente significativas nos exames laboratoriais de triagem, incluindo:

   • Cirurgicamente estéril (laqueadura tubária bilateral, histerectomia) ou
   • Pós-menopausa com última menstruação natural superior a 24 meses
4. Eletrocardiograma sem anormalidades patológicas clinicamente significativas e com valores do intervalo QT corrigido (cQT) menores que 450 ms
5. Normotenso conforme definido pela pressão arterial sistólica ≤ 150 mm Hg. Pressão arterial diastólica ≤ 90 mm Hg sem medicação anti-hipertensiva
6. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2.

7. Peso corporal entre 60 e 80 kg, inclusive

   Apenas para a coorte de idosos do MAD:

8. Os participantes podem estar tomando medicamentos para doenças crônicas não graves, desde que a dose desses medicamentos concomitantes tenha sido estável nos últimos 2 meses
9. Sem ideação suicida, conforme demonstrado por uma pontuação de "0" na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS)

Critério de exclusão:

1. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)
2. Falha na realização de exames de triagem ou de linha de base
3. Qualquer condição médica crônica (como diabetes tipo 1) que requeira tratamento crônico que possa aumentar o risco para o sujeito ou confundir a interpretação das observações de segurança de acordo com a avaliação clínica do investigador (médico)
4. Evidência de infecção ativa requerendo antibioticoterapia nos 14 dias anteriores à triagem
5. História médica de vasculite ou qualquer doença autoimune, excluindo rinite alérgica sazonal e história infantil de dermatite atópica
6. Histórico de qualquer tratamento para câncer nos últimos 2 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
7. Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
8. História de hepatite B ou C aguda/crônica e/ou portadores de hepatite B (soropositivo para antígeno de superfície da Hepatite B [HbsAg] ou anticorpo anti-Hepatite C [Vírus da Hepatite C (HCV)])

9. Anormalidades clinicamente significativas em exames laboratoriais de triagem, incluindo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos <1,4 x109
   • Contagem absoluta de linfócitos < 1,2 x 109
   • Alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) > 1,5 x o limite superior do normal (LSN)
   • Lactato Desidrogenase (LDH) > 1,5 x LSN
   • Nível de bilirrubina total: Fora do intervalo normal 0-1,5 mg/dL
   • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min
   • Hemoglobina (Hgb): fora da faixa normal (masculino: 13,5-18,0 g/dL).
   • Hemoglobina (Hgb): fora da faixa normal (feminino: 12,0-16,0 g/dL)
10. Uso de um medicamento experimental dentro de 2 meses antes da dosagem neste estudo
11. Qualquer distúrbio que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (p. doença do intestino delgado, doença de Crohn, doença celíaca ou doença hepática)
12. Doença renal crônica (definida como a presença de qualquer grau de proteinúria na análise de urina e/ou uma eGFR <60 ml/min usando a fórmula (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)))
13. História psiquiátrica de psicose atual ou passada, transtorno bipolar, depressão maior ou transtorno de ansiedade que requeira medicação crônica nos últimos 5 anos
14. Histórico de abuso de substâncias, incluindo álcool e nicotina ou triagem positiva de drogas na urina na consulta de triagem
15. Qualquer razão ou opinião do investigador que impeça o sujeito de participar do estudo
16. Incapacidade de seguir as instruções ou falta de vontade de colaborar durante o estudo

17. Indivíduos do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar que não desejam ou não podem aderir aos requisitos de contracepção

    Apenas para a coorte de idosos do MAD:

18. Ingestão diária crônica de medicamentos durante o período do estudo:

    • Benzodiazepínicos, neurolépticos ou sedativos maiores
    • Antiepilépticos
    • Drogas anti-hipertensivas de ação central (clonidina, l-metil-DOPA, guanidina, guanfacina, etc.)
    • Analgésicos contendo opioides
19. História de câncer nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular, carcinoma não escamoso da pele, câncer de próstata ou carcinoma in situ sem progressão significativa nos últimos 2 anos

20. Doença clinicamente significativa, avançada ou instável que pode interferir nas avaliações de variáveis ​​primárias ou secundárias e que pode influenciar a avaliação do estado clínico ou mental do voluntário ou colocar o voluntário em risco especial, como:

    • Doença hepática crônica, anormalidades nos testes de função hepática ou outros sinais de insuficiência hepática (Alanina-Aminotransferase (ALT), Aspartato-Aminotransferase (AST), Gama Glutamil-Transferase (GT), fosfatase alcalina > 2,0 LSN)
    • Insuficiência respiratória
    • Doença cardíaca (infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dentro de seis meses antes da triagem)
    • Bradicardia (batimentos cardíacos <50/min) ou taquicardia (batimentos cardíacos >95/min)
    • Hipertensão (<180/95) ou hipotensão que requer tratamento com mais de 2 medicamentos
    • Bloqueio atrioventricular (AV) (tipo II / Mobitz II e tipo III), síndrome do QT longo congênito, disfunção do nódulo sinusal ou intervalo QTcF prolongado (homens >450 e mulheres >470 ms)
    • Diabetes não controlado definido por HbA1c >8,5
    • Insuficiência renal (creatinina sérica > 2mg/dL) ou depuração de creatinina ≤ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault).