Uno studio SAD, MAD randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 1 (primo nell'uomo) con orale REM0046127

Criterio di inclusione:

1. SAD/MAD: giovani di sesso maschile di età compresa tra 18 e 45 anni (limiti inclusi) disposti e in grado di dare il proprio consenso scritto a partecipare alla sperimentazione dopo aver ricevuto informazioni sul disegno dello studio, gli obiettivi del progetto, i possibili rischi derivati ​​e il loro diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo
2. Coorti di anziani: soggetti anziani di sesso maschile e femminile (non in età fertile) di età compresa tra 55 e 80 anni (limiti inclusi) disposti e in grado di dare il proprio consenso scritto a partecipare alla sperimentazione dopo aver ricevuto informazioni sul disegno dello studio, sugli obiettivi del progetto, i possibili rischi derivati, nonché il loro diritto di recedere dallo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo.

3. Donne non in età fertile: anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio di screening, tra cui:

   • Chirurgicamente sterile (legatura bilaterale delle tube, isterectomia) o
   • Postmenopausa con ultime mestruazioni naturali superiori a 24 mesi
4. Elettrocardiogramma senza anomalie patologiche clinicamente significative e con valori dell'intervallo QT corretto (cQT) inferiori a 450 ms
5. Normoteso come definito dalla pressione arteriosa sistolica ≤ 150 mm Hg. Pressione arteriosa diastolica ≤ 90 mm Hg senza farmaci antipertensivi
6. Indice di massa corporea (BMI) tra 18 e 30 kg/m2.

7. Peso corporeo compreso tra 60 e 80 kg inclusi

   Solo per la coorte anziana del MAD:

8. I partecipanti possono assumere farmaci per malattie croniche non gravi, a condizione che la dose di questi farmaci concomitanti sia stata stabile nei 2 mesi precedenti
9. Nessuna ideazione suicidaria, come dimostrato da un punteggio di "0" sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)

Criteri di esclusione:

1. Donne in età fertile (WOCBP)
2. Mancata esecuzione degli esami di screening o di riferimento
3. Qualsiasi condizione medica cronica (come il diabete di tipo 1) che richieda un trattamento cronico che potrebbe aumentare il rischio per il soggetto o confondere l'interpretazione delle osservazioni sulla sicurezza secondo la valutazione clinica dello sperimentatore (medico)
4. Evidenza di infezione attiva che richiede terapia antibiotica entro 14 giorni prima dello screening
5. Storia medica di vasculite o qualsiasi malattia autoimmune esclusa la rinite allergica stagionale e storia infantile di dermatite atopica
6. Storia di qualsiasi trattamento per il cancro negli ultimi 2 anni, diverso dal carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle
7. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
8. Storia di epatite acuta/cronica B o C e/o portatori di epatite B (sieropositivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o anticorpo anti-epatite C [virus dell'epatite C (HCV)])

9. Anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio di screening, tra cui:

   • Conta assoluta dei neutrofili < 1,4 x109
   • Conta linfocitaria assoluta < 1,2 x 109
   • Alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Lattato deidrogenasi (LDH) > 1,5 x ULN
   • Livello di bilirubina totale: Fuori dall'intervallo normale 0-1,5 mg/dL
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min
   • Emoglobina (Hgb): fuori range normale (uomini: 13,5-18,0 g/dL).
   • Emoglobina (Hgb): fuori range normale (donne: 12,0-16,0 g/dL)
10. Uso di un farmaco sperimentale entro 2 mesi prima della somministrazione in questo studio
11. Qualsiasi disturbo che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad es. malattia dell'intestino tenue, morbo di Crohn, malattia celiaca o malattia del fegato)
12. Malattia renale cronica (definita come la presenza di qualsiasi grado di proteinuria all'analisi delle urine e/o un eGFR <60 ml/min utilizzando la formula (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
13. Anamnesi psichiatrica di psicosi attuale o passata, disturbo bipolare, depressione maggiore o disturbo d'ansia che richiedono farmaci cronici negli ultimi 5 anni
14. Storia di abuso di sostanze, inclusi alcol e nicotina o test di droga nelle urine positivo alla visita di screening
15. Qualsiasi motivo o opinione dello sperimentatore che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio
16. Incapacità di seguire le istruzioni o riluttanza a collaborare durante lo studio

17. Soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di aderire ai requisiti di contraccezione

    Solo per la coorte anziana del MAD:

18. Assunzione giornaliera cronica di farmaci durante il periodo di studio:

    • Benzodiazepine, neurolettici o sedativi maggiori
    • Antiepilettici
    • Farmaci antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, l-metil-DOPA, guanidina, guanfacina, ecc.)
    • Analgesici contenenti oppioidi
19. Storia di cancro negli ultimi 5 anni, eccetto carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo non squamoso, carcinoma prostatico o carcinoma in situ senza progressione significativa negli ultimi 2 anni

20. Malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile che può interferire con le valutazioni delle variabili primarie o secondarie e che può alterare la valutazione dello stato clinico o mentale del volontario o mettere il volontario a rischio speciale, come ad esempio:

    • Malattia epatica cronica, anomalie dei test di funzionalità epatica o altri segni di insufficienza epatica (alanina-aminotransferasi (ALT), aspartato-aminotransferasi (AST), gamma glutamil-transferasi (GT), fosfatasi alcalina > 2,0 ULN)
    • Insufficienza respiratoria
    • Malattie cardiache (infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia entro sei mesi prima dello screening)
    • Bradicardia (battito cardiaco <50/min) o tachicardia (battito cardiaco >95/min)
    • Ipertensione (<180/95) o ipotensione che richiedono un trattamento con più di 2 farmaci
    • Blocco atrioventricolare (AV) (tipo II / Mobitz II e tipo III), sindrome congenita del QT lungo, disfunzione del nodo del seno o intervallo QTcF prolungato (maschi >450 e femmine >470 ms)
    • Diabete non controllato definito da HbA1c >8,5
    • Insufficienza renale (creatinina sierica > 2 mg/dL) o clearance della creatinina ≤ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault).