Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie SAD, MAD fáze 1 (první u člověka) s perorálním REM0046127

Kritéria pro zařazení:

1. SAD/MAD: Mladí muži ve věku 18 až 45 let (včetně limitů), kteří jsou ochotni a schopni dát svůj písemný souhlas s účastí ve studii poté, co obdrželi informace o designu studie, cílech projektu, možných rizicích odvozených a jejich právo kdykoli a z jakéhokoli důvodu ze studie odstoupit
2. Starší kohorty: Starší muži a ženy (bez potenciálu otěhotnění) ve věku 55 až 80 let (včetně omezení), kteří jsou ochotni a schopni dát svůj písemný souhlas k účasti ve studii poté, co obdrželi informace o designu studie, cílech projektu, možná rizika odvozená a jejich právo kdykoli az jakéhokoli důvodu odstoupit ze studie.

3. Ženy, které nejsou ve fertilním věku: Klinicky významné abnormality ve screeningových laboratorních testech, včetně:

   • Chirurgicky sterilní (oboustranná podvaz vejcovodů, hysterektomie), popř
   • Postmenopauza s poslední přirozenou menstruací delší než 24 měsíců
4. Elektrokardiogram bez klinicky významných patologických abnormalit a s korigovanými hodnotami QT intervalu (cQT) menšími než 450 ms
5. Normotenzní, jak je definováno systolickým krevním tlakem ≤ 150 mm Hg. Diastolický krevní tlak ≤ 90 mm Hg bez antihypertenzní medikace
6. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2.

7. Tělesná hmotnost mezi 60 a 80 kg včetně

   Pouze pro starší kohortu MAD:

8. Účastníci mohou užívat léky na nezávažná chronická onemocnění za předpokladu, že dávka těchto souběžně podávaných léků byla během předchozích 2 měsíců stabilní.
9. Žádné sebevražedné myšlenky, jak ukazuje skóre „0“ na Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)

Kritéria vyloučení:

1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP)
2. Neprovedení screeningu nebo základního vyšetření
3. Jakýkoli chronický zdravotní stav (jako je diabetes 1. typu) vyžadující chronickou léčbu, která by mohla zvýšit riziko pro subjekt nebo zmást interpretaci pozorování bezpečnosti podle klinického hodnocení zkoušejícího (lékaře)
4. Důkaz aktivní infekce vyžadující antibiotickou léčbu během 14 dnů před screeningem
5. Anamnéza vaskulitidy nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění s výjimkou sezónní alergické rýmy a atopické dermatitidy v dětské anamnéze
6. Anamnéza jakékoli léčby rakoviny během posledních 2 let, kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
7. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
8. Anamnéza akutní/chronické hepatitidy B nebo C a/nebo nosičů hepatitidy B (séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo protilátku proti hepatitidě C [virus hepatitidy C (HCV)])

9. Klinicky významné abnormality ve screeningových laboratorních testech, včetně:

   • Absolutní počet neutrofilů < 1,4 x 109
   • Absolutní počet lymfocytů < 1,2 x 109
   • Alanintransamináza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Laktátdehydrogenáza (LDH) > 1,5 x ULN
   • Celková hladina bilirubinu: Mimo normální rozmezí 0-1,5 mg/dl
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min
   • Hemoglobin (Hgb): mimo normální rozmezí (muži: 13,5-18,0 g/dl).
   • Hemoglobin (Hgb): mimo normální rozmezí (ženy: 12,0-16,0 g/dl)
10. Použití hodnoceného léku během 2 měsíců před dávkováním v této studii
11. Jakákoli porucha, která by mohla narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (např. onemocnění tenkého střeva, Crohnova choroba, celiakie nebo onemocnění jater)
12. Chronické onemocnění ledvin (definované jako přítomnost jakéhokoli stupně proteinurie při analýze moči a/nebo eGFR < 60 ml/min podle vzorce (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
13. Psychiatrická anamnéza současné nebo minulé psychózy, bipolární poruchy, velké deprese nebo úzkostné poruchy vyžadující chronickou léčbu během posledních 5 let
14. Anamnéza zneužívání návykových látek, včetně alkoholu a nikotinu nebo pozitivního screeningu drog v moči při screeningové návštěvě
15. Jakýkoli důvod nebo názor zkoušejícího, který by bránil subjektu v účasti ve studii
16. Neschopnost dodržovat pokyny nebo neochota spolupracovat během studie

17. Muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni dodržovat požadavky na antikoncepci

    Pouze pro starší kohortu MAD:

18. Chronický denní příjem léků během období studie:

    • Benzodiazepiny, neuroleptika nebo velká sedativa
    • Antiepileptika
    • Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, l-methyl-DOPA, guanidin, guanfacin atd.)
    • Analgetika obsahující opioidy
19. Karcinom v anamnéze za posledních 5 let, kromě bazaliomu, neskvamózního kožního karcinomu, karcinomu prostaty nebo karcinomu in situ bez významné progrese za poslední 2 roky

20. Klinicky významné, pokročilé nebo nestabilní onemocnění, které může interferovat s hodnocením primárních nebo sekundárních proměnných a které může zkreslit hodnocení klinického nebo duševního stavu dobrovolníka nebo vystavit dobrovolníka zvláštnímu riziku, jako například:

    • Chronické onemocnění jater, abnormality jaterních testů nebo jiné známky jaterní insuficience (alanin-aminotransferáza (ALT), aspartát-aminotransferáza (AST), gama-glutamyl-transferáza (GT), alkalická fosfatáza > 2,0 ULN)
    • Respirační nedostatečnost
    • Srdeční onemocnění (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, kardiomyopatie do šesti měsíců před screeningem)
    • Bradykardie (srdeční tep <50/min) nebo tachykardie (srdeční tep >95/min)
    • Hypertenze (<180/95) nebo hypotenze vyžadující léčbu více než 2 léky
    • Atrioventrikulární (AV) blok (typ II / Mobitz II a typ III), vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, dysfunkce sinusového uzlu nebo prodloužený interval QTcF (muži >450 a ženy >470 ms)
    • Nekontrolovaný diabetes definovaný HbA1c >8,5
    • Renální insuficience (sérový kreatinin > 2 mg/dl) nebo clearance kreatininu ≤ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce).