Une étude de phase 1 (première chez l'homme) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo SAD, MAD avec REM0046127 oral

Critère d'intégration:

1. SAD/MAD : sujets jeunes de sexe masculin âgés de 18 à 45 ans (limites incluses) désireux et capables de donner leur consentement écrit pour participer à l'essai après avoir reçu des informations sur la conception de l'étude, les objectifs du projet, les éventuels risques dérivés, et leur droit de se retirer de l'étude à tout moment et pour quelque raison que ce soit
2. Cohortes âgées : sujets âgés de sexe masculin et féminin (non en âge de procréer) âgés de 55 à 80 ans (limites incluses) désireux et capables de donner leur consentement écrit pour participer à l'essai après avoir reçu des informations sur la conception de l'étude, les objectifs du projet, les risques dérivés éventuels et leur droit de se retirer de l'étude à tout moment et pour quelque raison que ce soit.

3. Femmes non en âge de procréer : Anomalies cliniquement significatives dans les tests de dépistage en laboratoire, notamment :

   • Chirurgicalement stérile (ligature bilatérale des trompes, hystérectomie), ou
   • Postménopause avec dernières règles naturelles supérieures à 24 mois
4. Électrocardiogramme sans anomalies pathologiques cliniquement significatives et avec des valeurs d'intervalle QT corrigé (cQT) inférieures à 450 ms
5. Normotendu tel que défini par une pression artérielle systolique ≤ 150 mm Hg. Pression artérielle diastolique ≤ 90 mm Hg sans médicament antihypertenseur
6. Indice de Masse Corporelle (IMC) entre 18 et 30 kg/m2.

7. Poids corporel entre 60 et 80 kg, inclus

   Uniquement pour la cohorte âgée du MAD :

8. Les participants peuvent prendre des médicaments pour des maladies chroniques non graves, à condition que la dose de ces médicaments concomitants ait été stable au cours des 2 mois précédents
9. Aucune idée suicidaire, comme en témoigne un score de "0" sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS)

Critère d'exclusion:

1. Femmes en âge de procréer (WOCBP)
2. Défaut d'effectuer des examens de dépistage ou de base
3. Toute condition médicale chronique (telle que le diabète de type 1) nécessitant un traitement chronique qui pourrait augmenter le risque pour le sujet ou confondre l'interprétation des observations de sécurité selon l'évaluation clinique de l'investigateur (médecin)
4. Preuve d'une infection active nécessitant une antibiothérapie dans les 14 jours précédant le dépistage
5. Antécédents médicaux de vascularite ou de toute maladie auto-immune à l'exception de la rhinite allergique saisonnière et des antécédents de dermatite atopique dans l'enfance
6. Antécédents de tout traitement contre le cancer au cours des 2 dernières années, autre que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
7. Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
8. Antécédents d'hépatite B ou C aiguë/chronique et/ou porteurs de l'hépatite B (séropositifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] ou les anticorps anti-hépatite C [virus de l'hépatite C (VHC)])

9. Anomalies cliniquement significatives dans les tests de dépistage en laboratoire, notamment :

   • Nombre absolu de neutrophiles < 1,4 x109
   • Numération lymphocytaire absolue < 1,2 x 109
   • Alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Lactate déshydrogénase (LDH) > 1,5 x LSN
   • Taux de bilirubine totale : Hors de la plage normale 0-1,5 mg/dL
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 60 mL/min
   • Hémoglobine (Hb) : hors de la normale (homme : 13,5-18,0 g/dL).
   • Hémoglobine (Hb) : hors de la normale (femme : 12,0-16,0 g/dL)
10. Utilisation d'un médicament expérimental dans les 2 mois précédant l'administration dans cette étude
11. Tout trouble pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments (par ex. maladie de l'intestin grêle, maladie de Crohn, maladie cœliaque ou maladie du foie)
12. Maladie rénale chronique (définie comme la présence d'un degré quelconque de protéinurie à l'analyse d'urine et/ou d'un DFGe <60 ml/min en utilisant la formule (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
13. Antécédents psychiatriques de psychose actuelle ou passée, de trouble bipolaire, de dépression majeure ou de trouble anxieux nécessitant des médicaments chroniques au cours des 5 dernières années
14. Antécédents de toxicomanie, y compris l'alcool et la nicotine ou dépistage positif de drogues dans l'urine lors de la visite de dépistage
15. Toute raison ou opinion de l'investigateur qui empêcherait le sujet de participer à l'étude
16. Incapacité à suivre les instructions ou refus de collaborer pendant l'étude

17. Sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas respecter les exigences en matière de contraception

    Uniquement pour la cohorte âgée du MAD :

18. Prise quotidienne chronique de médicaments pendant la période d'étude :

    • Benzodiazépines, neuroleptiques ou sédatifs majeurs
    • Antiépileptiques
    • Médicaments antihypertenseurs à action centrale (clonidine, l-méthyl-DOPA, guanidine, guanfacine, etc.)
    • Opioïdes contenant des analgésiques
19. Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire, carcinome cutané non épidermoïde, cancer de la prostate ou carcinome in situ sans progression significative au cours des 2 dernières années

20. Maladie cliniquement significative, avancée ou instable qui peut interférer avec les évaluations des variables primaires ou secondaires, et qui peut biaiser l'évaluation de l'état clinique ou mental du volontaire ou exposer le volontaire à un risque particulier, comme :

    • Maladie hépatique chronique, anomalies des tests de la fonction hépatique ou autres signes d'insuffisance hépatique (Alanine-Aminotransférase (ALT), Aspartate-Aminotransférase (AST), Gamma Glutamyl-Transférase (GT), phosphatase alcaline > 2,0 LSN)
    • Insuffisance respiratoire
    • Maladie cardiaque (infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dans les six mois précédant le dépistage)
    • Bradycardie (battements cardiaques <50/min) ou tachycardie (battements cardiaques >95/min)
    • Hypertension (<180/95) ou hypotension nécessitant un traitement avec plus de 2 médicaments
    • Bloc auriculo-ventriculaire (AV) (type II / Mobitz II et type III), syndrome congénital du QT long, dysfonctionnement du nœud sinusal ou intervalle QTcF prolongé (hommes > 450 et femmes > 470 ms)
    • Diabète non contrôlé défini par HbA1c > 8,5
    • Insuffisance rénale (créatinine sérique > 2 mg/dL) ou clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault).