Un estudio de fase 1 (primero en humanos) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo SAD, MAD con oral REM0046127

Criterios de inclusión:

1. SAD/MAD: Sujetos varones jóvenes de 18 a 45 años (límites incluidos) que deseen y puedan dar su consentimiento por escrito para participar en el ensayo después de haber recibido información sobre el diseño del estudio, los objetivos del proyecto, los posibles riesgos derivados y su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo
2. Cohortes de ancianos: Hombres y mujeres de edad avanzada (no en edad fértil) sujetos de 55 a 80 años (límites incluidos) dispuestos y capaces de dar su consentimiento por escrito para participar en el ensayo después de haber recibido información sobre el diseño del estudio, los objetivos del proyecto, los posibles riesgos derivados, y su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo.

3. Mujeres que no están en edad fértil: anormalidades clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio de detección, que incluyen:

   • Quirúrgicamente estéril (ligadura de trompas bilateral, histerectomía), o
   • Posmenopáusicas con última menstruación natural mayor a 24 meses
4. Electrocardiograma sin anomalías patológicas clínicamente significativas y con valores del intervalo QT corregido (cQT) inferiores a 450 ms
5. Normotenso según lo definido por la presión arterial sistólica ≤ 150 mm Hg. Presión arterial diastólica ≤ 90 mm Hg sin medicación antihipertensiva
6. Índice de Masa Corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2.

7. Peso corporal entre 60 y 80 kg, inclusive

   Solo para la cohorte de adultos mayores del MAD:

8. Los participantes pueden estar tomando medicamentos para enfermedades crónicas no graves, siempre que la dosis de estos medicamentos concomitantes se haya mantenido estable en los 2 meses anteriores.
9. Sin ideación suicida, como lo demuestra una puntuación de "0" en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)

Criterio de exclusión:

1. Mujeres en edad fértil (WOCBP)
2. No realizar exámenes de detección o de referencia.
3. Cualquier condición médica crónica (como la diabetes tipo 1) que requiera un tratamiento crónico que pueda aumentar el riesgo para el sujeto o confundir la interpretación de las observaciones de seguridad de acuerdo con la evaluación clínica del investigador (médico)
4. Evidencia de infección activa que requiere terapia con antibióticos dentro de los 14 días anteriores a la selección
5. Historial médico de vasculitis o cualquier enfermedad autoinmune, excepto rinitis alérgica estacional e historial infantil de dermatitis atópica
6. Historial de cualquier tratamiento para el cáncer en los últimos 2 años, que no sea carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel
7. Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
8. Antecedentes de hepatitis B o C aguda/crónica y/o portadores de hepatitis B (seropositivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o anticuerpo anti-Hepatitis C [virus de la hepatitis C (HCV)])

9. Anomalías clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio de detección, que incluyen:

   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,4 x109
   • Recuento absoluto de linfocitos < 1,2 x 109
   • Alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) > 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
   • Lactato deshidrogenasa (LDH) > 1,5 x LSN
   • Nivel de bilirrubina total: Fuera del rango normal 0-1.5 mg/dL
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min
   • Hemoglobina (Hgb): fuera del rango normal (masculino: 13,5-18,0 g/dL).
   • Hemoglobina (Hgb): fuera de rango normal (mujer: 12,0-16,0 g/dL)
10. Uso de un fármaco en investigación en los 2 meses anteriores a la dosificación en este estudio
11. Cualquier trastorno que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (p. enfermedad del intestino delgado, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca o enfermedad hepática)
12. Enfermedad renal crónica (definida como la presencia de cualquier grado de proteinuria en el análisis de orina y/o un FGe <60 ml/min utilizando la fórmula (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
13. Antecedentes psiquiátricos de psicosis actual o pasada, trastorno bipolar, depresión mayor o trastorno de ansiedad que requiera medicación crónica en los últimos 5 años
14. Antecedentes de abuso de sustancias, incluido el alcohol y la nicotina o prueba de detección de drogas en orina positiva en la visita de selección
15. Cualquier razón u opinión del investigador que impida que el sujeto participe en el estudio.
16. Incapacidad para seguir las instrucciones o falta de voluntad para colaborar durante el estudio.

17. Sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil que no desean o no pueden cumplir con los requisitos de anticoncepción

    Solo para la cohorte de adultos mayores del MAD:

18. Ingesta diaria crónica de fármacos durante el período de estudio:

    • Benzodiazepinas, neurolépticos o sedantes mayores
    • Antiepilépticos
    • Fármacos antihipertensivos de acción central (clonidina, l-metil-DOPA, guanidina, guanfacina, etc.)
    • Analgésicos que contienen opioides
19. Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales, carcinoma de piel no escamoso, cáncer de próstata o carcinoma in situ sin progresión significativa en los últimos 2 años

20. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que pueda interferir con las evaluaciones de variables primarias o secundarias, y que pueda sesgar la evaluación del estado clínico o mental del voluntario o poner al voluntario en un riesgo especial, como:

    • Enfermedad hepática crónica, anomalías en las pruebas de función hepática u otros signos de insuficiencia hepática (alanina-aminotransferasa (ALT), aspartato-aminotransferasa (AST), gamma glutamil-transferasa (GT), fosfatasa alcalina > 2,0 LSN)
    • Insuficiencia respiratoria
    • Enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía dentro de los seis meses anteriores a la selección)
    • Bradicardia (latidos cardíacos <50/min) o taquicardia (latidos cardíacos >95/min)
    • Hipertensión (<180/95) o hipotensión que requiere tratamiento con más de 2 fármacos
    • Bloqueo auriculoventricular (AV) (tipo II/Mobitz II y tipo III), síndrome de QT prolongado congénito, disfunción del nódulo sinusal o intervalo QTcF prolongado (hombres >450 y mujeres >470 ms)
    • Diabetes no controlada definida por HbA1c >8.5
    • Insuficiencia renal (creatinina sérica > 2mg/dL) o aclaramiento de creatinina ≤ 30 mL/min según fórmula de Cockcroft-Gault).